121. Дифференциальная диагностика заболеваний с геморрагическим синдромом (геморрагический васкулит, тромбоцитопеничская пурпура, тромбоцитопатии, гемофилия).

Геморрагический васкулит (ГВ, болезнь Шенлейн-Геноха) – иммунопатологическое заболевание, системный микротромбоваскулит, поражающий мелкие сосуды кожи, суставов, почек и желудочно-кишечного тракта. Чаще - у детей 4-8 лет

Факторы, провоцирующие ГВ  вирусные и бактериальные инфекции  прием антибиотиков, сульфаниламидов, НПВС  вакцинации  пищевые аллергены  переохлаждение, перегревание  паразитарные инвазии  укусы насекомых

Патогенетические механизмы ГВ Основной – иммунокомплексная реакция (атака ЦИК на эндотелий микроциркуляторного русла). Также имеют место:  гиперергические реакции замедленного типа (феномен Артюса)  аутоиммунные реакции  парааллергические реакции  увеличение процессов апоптоза в иммунных эффекторных клетках  нарушение барьерной функции кишечника, повышение проницаемости  иммунодефицитное состояние (дефицит С2-комплемента)

Эффекты патогенетических реакций при ГВ  увеличение проницаемости сосудистой стенки  деструкция сосудистой стенки  гиперагрегация тромбоцитов и эритроцитов, гиперкоагуляция  ухудшение реологических свойств крови  истощение антикоагулянтного звена (снижение антитромбина-III)  свободно-радикальный стресс  ишемия тканей

Клинические формы ГВ:  Простая (кожная)  Кожно-суставная форма  Абдоминальная  С поражением почек  Редкие варианты (кардит, неврологические расстройства)  Смешанная форма

Течение ГВ:  Острое (до 4 нед.)  Подострое (до 12 нед.)  Рецидивирующее

Начало заболевания острое (чаще через 1-2 нед. после ОРЗ): нарушение самочувствия, гипертермия, увеличение печени и селезенки. Обязательным проявлением ГВ является васкулитно-пурпурный тип кровоточивости.

Эффекты патогенетических реакций при ГВ  увеличение проницаемости сосудистой стенки  деструкция сосудистой стенки  гиперагрегация тромбоцитов и эритроцитов, гиперкоагуляция  ухудшение реологических свойств крови  истощение антикоагулянтного звена (снижение антитромбина-III)  свободно-радикальный стресс  ишемия тканей.

При изолированном кожном синдроме диагностируют простую (кожную) форму для которой характерны:  Мелкие (2-3 мм) пятнисто-папулезные геморрагические высыпания чаще на нижней половине тела. Наличие некротических элементов сыпи свидетельствует о тяжести заболевания.  Симметричные высыпания на внутренней поверхности бедер, ягодицах, разгибательных поверхностях конечностей, вокруг суставов  Волнообразность высыпаний  Сыпь после себя оставляет пигментацию Суставной синдром: припухлость, болезненность, гиперемия крупных и средних суставов (коленных, локтевых, голеностопных и др.). Артрит при ГВ имеет транзиторный характер и не оставляет после себя стойких деформаций. Абдоминальный синдром (свидетельствует о тяжести заболевания): внезапные резкие схваткообразные боли. Могут сопровождаться тошнотой, повторной рвотой, стулом с примесью крови. Следствием абдоминального синдрома может стать инвагинация, непроходимость, инфаркт, перфорация кишечника, перитонит (у 2-3% больных). Почечный синдром (свидетельствует о тяжести заболевания): гематурия, микропротеинурия, имеет тенденцию к хронизации с развитием отеков и протеинурии (свыше 3 г/л), гипоальбуминемии, гиперлипидемии, с развитием транзиторной артериальной гипертензии, азотурии. В общем анализе крови: умеренный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, нейтрофилез, эозинофилия, тромбоцитоз. Типичны повышения уровня ЦИК и антигена фактора Виллебранда. В коагулограмме – признаки гиперкоагуляции (укорочение АПТВ, тромбинового времени, увеличение фибриногена, РФМК, др.). У 1/3 детей с ГВ имеется ДВС-синдром.

Лечение геморрагического васкулита. Режим. В острый период - постельный режим до стойкого исчезновения геморрагических высыпаний (2-3 недели), затем после последних высыпаний его постепенно расширяют. При нефрите длительность постельного режима зависит от его течения. Диета. Гипоаллергенная. При абдоминальном синдроме - диета № 1, при тяжелом нефрите – диета № 7 (без соли, по показаниям без мяса и творога).

Энтеросорбентная терапия. Показана при всех формах ГВ. Используют холестирамин, полифепан, др. (при остром течении заболевания – 2-4 недели, при волнообразном – 1-3 месяца). Антиагрегантная терапия. Показана при всех формах ГВ. Используют дипиридамол (курантил, персантин), пентоксифиллин (трентал, агапурин), тиклопидин (тиклид), препараты никотиновой кислоты (ксантинола никотинад, компламин, теоникол) (не менее 3 мес.). При нефрите – длительно, до 6 мес. с повторными курсами в течение 2-3 мес. Антикоагулянтная терапия. Показана при всех формах ГВ. Основное препараты – гепарин, низкомолекулярные гепарины (НМГ). Длительность применения зависит от клинической формы заболевания (3-4-6 недель). Антигистаминная терапия. Целесообразна при наличии в анамнезе пищевой и лекарственной аллергии (7-10 дней), эффективность сомнительна. Антибактериальная терапия. Целесообразна только при:  причинно-значимой бактериальной инфекции  наличии хронических очагов инфекции  формировании нефрита

Наиболее эффективны макролиды (клацид, др.) Глюкокортикоиды. Показаны при:  распространенной кожной пурпуре с выраженным тромбогеморрагическим компонентом и некрозами или выраженным экссудативным компонентом высыпаний  тяжелом абдоминальном синдроме  волнообразном течении кожной пурпуры  нефрите с макрогематурией или нефротическом синдроме. Применяют преднизолон. Длительность назначения определяется клиническим вариантом течения заболевания (от 1 до 3 недель). Возможна пульс-терапия. Инфузионная терапия. Показана для улучшения реологических свойств крови и периферической микроциркуляции при:  выраженном тромбогеморрагическом компоненте, ангионевротических отеках и абдоминальном синдроме (среднемолекулярные плазмозаменители – реополиглюкин, реомакродекс)  тяжелом абдоминальном синдроме (глюкозоновокаиновая смесь Повышение температуры, лейкоцитоз, увеличение СОЭ не являются показателем для назначения антибиотиков, т.к. могут быть обусловлены иммунным асептическим воспалением, характерным для ГВ. Плазмаферез: показан при тяжелом течении ГВ - 5-8 сеансов (2-3 объема циркулирующей крови). Замещающие препараты: свежезамороженная плазма, альбумин, низкомолекулярные дексатраны. Цитостатики (циклофосфамид). Используются при быстропрогрессирующем нефрите, при неэффективности проводимой терапии. Не следует давать только в связи с затяжным или волнообразном течением. У таких пациентов необходимо искать гельминтов, очаги инфекции, выявлять аллерген, т.е. искать причину. Мембраностабилизаторы: витамин Е, А, димефосфон, рутин (1 мес.). Прогноз: 60 % больных выздоравливают в течение месяца, 95 % - в течение года. Хронический нефрит. Диспансерное наблюдение: если отсутствует поражение почек, то у участкового педиатра 5 лет (1 раз в 6 месяцев стоматолог, ЛОР, на гельминты, 1 раз в 3 мес. и после ОРЗ - анализы мочи). Профилактические прививки противопоказаны 2 года.

Гемофилия Гемофилия относится к наследственным коагулопатиям. Наследственные коагулопатии - это все генетически обусловленные нарушения в системе свертывания крови, связанные с дефицитом плазменных факторов свертывания. гемофилия А (дефицит VIII фактора свертывания крови) - 68-78 %; болезнь Виллебранда (дефицит компонентов VIII фактора свертывания крови) - 9-18 %; гемофилия В (дефицит IX фактора свертывания крови) - 6-13 %. Наследование гемофилии А – рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой (болеют преимущественно мальчики). Женщины - кондукторы заболевания, не страдают кровоточивостью, но активность VIII фактора у них снижена.

Пренатальная диагностика гемофилии А  Определение маркеров ДНК в пунктате ворсин хориона на 10-12 неделе гестации или с помощью амниоцентеза после 15 недели гестации  Определение активности антигемофильного фактора у плода в пробе крови взятой под контролем УЗИ из пуповинного канатика на 20-й неделе беременности

Для гемофилии характерен гематомный тип кровоточивости – гематомы в мягких тканях и кровоизлияния в суставы (гемартрозы). Кровотечения носят отсроченный характер (поздние, через 1-5 часов после травмы, операции). Кровотечения длительные и обильные. Возможны межмышечные гематомы со сдавлением сосудисто-нервного пучка.

Исследование системы гемостаза: o Увеличение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). При добавлении к крови больного плазмы здорового человека в пропорции 1:1 значения АЧТВ входят в нормальные пределы. o Время кровотечения нормальное. o Удлинение времени свертывания крови. o Уменьшение содержания VIII фактора при гемофилии А и IX фактора при гемофилии В. o В крови больных гемофилией А выявляется отсутствие или глубокое снижение содержания VIII:Ag (антиген фактора VIII). Пункция сустава: в полости присутствует жидкая кровь. Рентгенологическое исследование суставов: гемартроз, эрозивный артрит коленных, локтевых, других суставов. УЗИ: подкожные, межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гематомы, очаги кровоизлияний в брыжейке, сальнике, субсерозной клетчатке органов брюшной полости, в других местах.

Лечение гемофилии

Общая тактика лечения при кровотечении: Режим постельный.

Кровоточащие места слизистых оболочек обрабатывают гемостатической губкой с тромбином, а затем аминокапроновой кислотой.

Заместительная терапия препаратами, содержащими VIII и IX факторы свертывания. o Свежезамороженная (антигемофильная) плазма внутривенно струйно из расчета 10 мл на 1 кг веса больного каждые 6 часов до купирования кровотечения. Универсальный препарат, способный купировать кровотечение при любой форме гемофилии. o Концентрат фактора VIII – внутривенно струйно 30-50 ед./кг 1-2 раза в день. Применяется при гемофилии А. o Рекомбинантый фактор VIII – по схеме аналогичной применению концентрата фактора VIII. o Криопреципитат внутривенно струйно от 10 до 50 ед./кг 1-2 раза в день до прекращения кровотечения. Применяется при гемофилии А. o Протромбиновый комплекс внутривенно струйно 30-60 ед./кг. При расчете дозы учитывают, что 1 ед./кг препарата повышает содержание IX фактора в крови больного на 1%. Применяется при гемофилии В.

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – заболевание аутоиммунной природы с кровоточивостью, обусловленной уменьшением содержания в периферической крови тромбоцитов вследствие их разрушения макрофагами при участии антитромбоцитарных аутоантител.

В результате ослабления тромбоцитарного звена в системе свертывания крови у больных появляется склонность к кровоточивости в виде кровоподтеков на коже, кровоизлияний в ткани внутренних органов.

Клиническая картина. Заболевание может протекать в острой или хронической формах. Острая форма возникает у людей младше 20 лет, чаще у детей 2-6 лет, и длится не более 6 месяцев. Продолжительность хронической формы ИТП более 6 месяцев. Она формируется у людей в возрасте от 20 до 40 лет, чаще у женщин. У больных периодически без видимых причин или при незначительных травмах появляются множественные точечные кровоизлияния и кровоподтеки. Чаще всего они локализуются в коже или подкожной клетчатке, главным образом на конечностях. Но могут быть на любом участке тела. Кровоподтеки различной величины, как правило крупные. Они имеют разную окраску, так как появляются не одновременно. Кожа больных становится пятнистой, похожей на "шкуру леопарда". Следующими по частоте являются обильные менструации и маточные кровотечения. Болезнь может начинаться именно с этого клинического проявления. А иногда только им и ограничиваться. Нередко возникают рецидивирующие носовые кровотечения, реже - легочные, желудочно-кишечные, почечные. Особенно опасны кровоизлияния в мозг, сетчатку глаз. Кровоизлияний в мышцы, суставы, как правило, нет.

Диагностика. Общий анализ крови: гипохромная анемия, тромбоцитов меньше 50х109 /л. При содержании тромбоцитов менее 10х109 /л угроза массивных кровотечений. Тромбоциты имеют увеличенные размеры, часто атипичную форму, скудную специфическую зернистость. Встречаются мелкие фрагменты тромбоцитов. Общий анализ мочи: гематурия. Биохимический анализ крови: снижено содержание сывороточного железа. Иммунологический анализ: высокий титр антитромбоцитарных аутоантител. Повышено содержание иммуноглобулинов, обычно IgG. Стернальная пункция: увеличено количество мегакариоцитов, особенно их молодых форм без признаков отшнуровки от них тромбоцитов. Может быть увеличено количество плазматических клеток. Исследование гемостаза: отсутствие или замедление ретракции кровяного сгустка. Время свертывания крови не изменено. Длительность кровотечения по Дуке увеличено до 20-30 минут.

Лечение. Кортикостероиды рекомендуется применять у больных с небольшой давностью заболевания. Преднизолон назначают в дозе 1 мг/кг в сутки в 4 приема до нормализации уровня тромбоцитов с последующим постепенным снижением дозы препарата до его полной отмены. Если начальная доза преднизолона не дает желаемого эффекта ее можно увеличить в 2-4 раза и давать ее в течение недели с последующим постепенным уменьшением количества принимаемого препарата по обычной схеме. При глубокой, угрожающей жизни тромбоцитопении можно применить схему пульс-терапии гигантскими дозами глюкокортикоидов. В течение трех дней подряд ежедневно вводят внутривенно капельно в течение 30 минут по 1000 мг метилпреднизолона, а с 4-го дня переходят на пероральный прием преднизолона в дозе 1-1,5 мг/кг в день. Спленэктомия рекомендуется больным с длительностью заболевания более 1 года при наличии 2-3 обострений после курса лечения преднизолоном, а также при отсутствии эффекта кортикостероидной 706 терапии.

Тромбоцитопении Тромбоцитопении (ТП) – группа заболеваний, характеризующихся снижением количества тромбоцитов меньше 100,0 х109 /л при нормальном или повышенном количестве мегакариоцитов в костном мозге.

Практически значимо снижение количества тромбоцитов ниже 80-50*109 /л, а угроза развития серьезных кровотечений возникает при их уровне ниже 30-15*109 /л. Снижение количества тромбоцитов может быть связано с их: - повышенным разрушением (наиболее частый вариант) (острая тромбоцитопения) - повышенным потреблением (ДВС-синдром, гемолитико-уремический синдром) - угнетением тромбоцитарного ростка в костном мозге (лейкозы, лучевая болезнь) Иммунная тромбоцитопения (ИТП) - самая частая из всех ТП. Частота встречаемости ИТП - 16-32 случая на 1 млн. населения в год. Пик заболеваемости ИТП – в возрасте 2-8 лет.

Лабораторное исследование при ИТП  Тромбоцитопения менее 100*109 /л  При кровотеченях ретикулоциты часто увеличиваются до 2-3 %  Реже наблюдается постгеморрагическая железодефицитная анемия  Количество лейкоцитов, формула крови без изменений  Небольшая эозинофилия - у 1/4 больных  СОЭ в пределах нормы Основные критерии постановки диагноза ИТП  Петехиально-пятнистый тип кровоточивости  Изолированная тромбоцитопения (менее 100*109 /л) при нормальном количестве эритроцитов и лейкоцитов  При хронических кровопотерях – присоединение анемического синдрома  Нормальное или повышенное количество мегакариоцитов в костном мозге  Отсутствие клинических признаков системных и онкогематологических заболеваний (отсутствие нарушения самочувствия и воспалительных изменений крови)  Исключение вторичных форм тромбоцитопении при гиперспленизме, ДВС-синдроме, лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, системной красной волчанки (СКВ), вирусных инфекциях (Эпштейн-Барр вирус, ВИЧ, др.), др.

Доминирующим подходом в лечении впервые выявленной ИТП у детей должно стать «бдительное ожидание и наблюдение», поскольку в подавляющем большинстве случаев в течение 2 месяцев наступает спонтанная ремиссия.

Препараты, улучшающие агрегацию тромбоцитов, мембраностабилизаторы: этамзилат (Дицинон), карбазохром (Адроксон), магния окись (жженая магнезия), пантотенат кальция, Е-АКК 5 % раствор 0,2 г/кг/сут в 4-8 приемов внутрь до 2-х недель, др. Так как в основе развития ИТП лежит разрушение тромбоцитов антителами, основным принципом терапии является купирование иммунопатологического процесса при помощи: 11 - внутривенных иммуноглобулинов; - кортикостероидов; - анти-RhD- иммуноглобулина; - интерферон- альфа; - спленэктомии; - плазмафереза.