1.3.Заключениекглаве.

Дифференциальнаядиагностикаэритемпроводитсясразличнымиклиническимиформамиэритем,аввидуполиморфизмаклиническихпроявленийнаразныхэтапахэволюциивысыпанийсопровождаетсязначительнымчисломдиагностическихошибок[230,357].

Кнастоящемувременидостигнутыопределенныеуспехивизученииэтиологиимигрирующейэритемы,инфекционнойэритемы,ревматическойэритемы.Однаконесмотряна100-летнийопытисследованияэритемважнейшиевопросы,связанныеспатогенетическимимеханизмамиразвитияиметодамитерапиимногоформнойэкссудативнойэритемы,фиксированнойэритемы,кольцевиднойцентробежнойэритемы, досихпортребуютрешения.

Глава2 Изменениявиммунной системепри эритемах

1. Современныепредставленияороливрожденногоиммунитета,егоключевыеэффекторыиихзначимостьпри дерматозах

Кэффекторнойсистемеврожденногоиммунитетаотносят:барьернуюфункциюкожиислизистых;гуморальныефакторы(системакомплемента,лизоцим,растворимыебелки—С-реактивныйбелок,сурфактанты,дефензиныидр.);Т-иВ-лимфоциты,макрофаги,дендритныеклетки,нейтрофилыидр.[77,119,155].Впоследниедесятилетияполученыновыеданныеомеханизмеизначимостиврожденногоиммунитета[7,117,159]:—универсальнаястратегияраспознаванияклеткамиврожденногоиммунитетапатогенассоциированныхмолекулярныхструктур(pathogen-associatedmolecularpatterns—РАМРs)микроорганизмов;—выявленыранеенеизвестныефункциидендритныхклеток(процессингипредставлениеантигена, продукцияцитокинов)[92, 100,149],а такжерядадругихклеток-эффекторов:NKТ-клеток(распознаваниегликолипидныхантигеноввконтекстеCD1d)[102,175,367,511],Т-γδ-клеток[212](распознаваниенативныхантигенов),тучныхклеток[164,244](формированиепротективногоответакбактериям,высвобождениецитокиновTh2-типа,тучныеклеткиявляютсяиндукторамисозреваниядендритныхклетокидр.);—инструктивнаяфункция,определяющаянаправленностьиинтенсивностьразвитияадаптивногоиммунногоответапопутиактивацииTh1илиTh2[198,210,250].

Вотличиеотадаптивногоиммунитета,врожденноеиммунноераспознаваниереализуетсяспомощьюнаследственнозакодированныхрецепторов,чтоозначаетгенетическуюпредопределенностьспецифичностикаждогорецептора.Однимизпреимуществэтойнаследственнойзакодированностирецепторовявляетсяих

эволюционированиеприестественномотборевнаправленииспецифичностикинфекционнымагентам[48].

Известно,чтосистемаврожденногораспознаванияреализуетсяспомощьюклеток-эффекторов,участвующихвпервойлиниизащитыотвсехантигенно-чужеродныхсоединений.Этиклеткислужатмостикоммеждупатоген-ассоциированнымимолекулярнымиструктурами(PAMPs-pathogen-associatedmolecularpatters)-консервативнымиструктурамимикроорганизмов(ЛПС,пептидогликан,липотейхоеваякислота,ssРНК,dsРНК,CpG-мотивыбактериальнойивируснойДНКит.д.)иантигенспецифическимиклеткамиадаптивногоиммунногоответа,транслируютсигналыспецифическихнаследственнозакодированныхрецепторов(PRRs–pattern-recognitionsreceptors)врастворимыемедиаторы,которыесвязываютсясТ-иВ-клеткамичерезспецифическиецитокин/хемокиновыерецепторы.УчеловекаPRRsвключаютToll-подобныерецепторы(TLR),NOD-подобныерецепторы(NOD-likereceptors-NLRs),RIG-I-подобныерецепторы(Retinoicacid-induciblegene(RIG)-I-likereceptors)иС-типлектиновыерецепторы(CLRs)[224].Toll-подобныерецепторы(TLR)-этомембранныегликопротеины,имеющиетрехмернуюструктуру[180].Членыданногосемействаиграютключевуюрольвиндукциииммунныхивоспалительныхответовумлекопитающих,втомчислевкоже[211,235,364].УзнаваниеPAMPsтолл-подобнымирецепторамиинициируетсигнальныйкаскад,которыйврезультатевызываетвыработкупровоспалительныхцитокинов,хемокинов,антимикробныхпептидовиэнзимоввкоже,активациютранскрипционныхфакторов,активаторапротеина-1иядерногофактора(NF)-κB[287].Внастоящеевремяучеловекаизвестнооколо23членовсемействаTLRs.ХорошоохарактеризованныминасегодняшнийденьявляютсяTLR1-TLR9[7,64,251](табл.7).

Таблица7.РаспознаваниемолекулярныхструктурпатогеновToll-подобнымирецепторами.

PRRs(TLRs)	Лиганды(PAMPs)
TLR1/TLR2	Триацилированныелипопептиды
TLR2	Липопротеины,липотейхоевыекислоты,гликолипиды,модулин,липоарабиноманнан,GP1-связанныебелки,цитомегаловирус
TLR2/6	Диацилированныелипопептиды,зимозан
TLR3	ДвуспиральнаяРНК
TLR4	Липополисахарид
TLR5	Флагеллин
TLR7иTLR8	Имидазольныесоединения
TLR9	НеметилированныеCpG-мотивыолигонуклеотидов

Исследованияфункциональнойактивностиэффекторовврожденногоиммунитетаприкожныхзаболеванияхносятфрагментарныйхарактер.Имеютсяединичныеобзорныеработы,посвященныеисследованиямДК,TLRsицитокиновпринекоторыхдерматозах[107,133,148,200,211,235,286],главнымобразомпри

дерматозахинфекционнойэтиологии[200,364].

Важнейшимифакторамиклеточноговзаимодействияявляютсяцитокины-группаполипептидныхмедиаторовсмолекулярноймассойот8до80кДа,участвующихврегуляциизащитныхреакцийорганизма,синтезируемыеклеткамиорганизмавответнадействиеразличныхвирусов,бактериальныхэндотоксинов,чужеродныхнуклеиновыхкислотимитогенов.Цитокины,синтезируемыелейкоцитамиидействующиенадругиелейкоциты,называютсяинтерлейкинами(IL).Онивовлеченыфактическивкаждоезвеноиммунитета,включаядифференцировкупредшественниковклетокиммуннойсистемы,представлениеантигена,клеточнуюактивациюипролиферацию,экспрессиюмолекуладгезиииострофазовогоответа.Цитокинывоздействуютнаклеткучерезспецифические

рецепторыклеточноймембраныивызываютактивациюилиподавлениерегулируемыхимигенов.Эффектцитокиновпроявляетсяужеприпикограммовыхконцентрациях.Внормецитокиноваясетьсбалансированаирегулируетсяпопринципуобратнойсвязи.Тh1лимфоцитыпродуцируютинтерлейкин-2(IL-2)иинтерферон-гамма(IFN-γ).ЦитокиныIL-4,IL-5,IL-10продуцируютТh2лимфоциты[26,65,77].

Кожа,являетсяоднимизоргановиммуннойсистемы,всоставкоторойвходятклеткиЛангерганса-вэпидермисе,макрофаги,фибробласты,эндотелиальныеклетки–вдерме,лимфоцитыикератиноциты.Вотсутствиеповреждающихистимулирующихвоздействийкератиноцитывыполняютисключительнобарьернуюфункцию.Накопленбольшойматериалоспособностикератиноцитовпродуцироватьцитокины-IL-1,IL-6TNF-αIFN-g.Суммаэтихцитокиновопосредуетмежклеточныевзаимодействиямеждуклеткамиэпидермисавнормеиопределяетразвитиевоспалительныхпроцессоввкоже.ОписанатакжевыработкакератиноцитамиIL–12—цитокина,определяющегонаправленностьактивациииммунногоответапоТh1–пути,атакжеIL–15—цитокина,дублирующегомногиеэффектыIL–2.ЭтотцитокинивопределённыхситуацияхГМ–КСФвызываютапоптозкератиноцитов.КлеткиЛангергансавыполняютфункциюАПК:вкожеКЛэндоцитируютипроцессируютАг.АктивностьКЛпроявляетсявнаправленнойактивацииT–лимфоцитовприлюбыхформахиммунногоответа.АктивированныеКЛвырабатываютрядцитокинов-IL–1α,ГМ–КСФ,IL-12,интерфероны,атакжеIL–16иβ-хемокины,необходимыедляпривлеченияT–клетоквкожу[76].