Вопрос 2 Противопаркинсонические средства. Классификация. Фармакодинамика. Показания к назначению. Побочное действие.

1. Холинергические средства:

• циклодол;

• тремблекс (центральный холинолитик пролонгированного действия).

2. Дофаминергические средства:

1. средства, стимулирующие освобождение дофамина из везикул;

• мидантан;

2. средства, тормозящие, снижающие обратный захват дофамина:

• аминотриптилин ( трициклический антидепрессант седативного действия);

• мелипрамин (антидепрессант активирующего плана).

3. Ингибиторы МАО:

• депренил (юмекс);

• нуредал.

4. Средства, возбуждающие дофаминовые рецепторы

• бромкриптин (парлодел);

• лизурид (допергин);

• перголит;

• пиребедил;

• апоморфин и др.

5. Средства, стимулирующие синтез дофамина (дофаминсодержащие препараты пролонгированного действия):

• L-дофа (леводопа);

• наком (синимет CR);

• мадопар (мадопар HBS; HBS-гидродинамически сбалансированная система).

Наиболее эффективным средством при лечении больных паркинсонизмом является ЛЕВОДОПА (Levodopa; L-ДОФА, леводопа; в табл. по 0, 25; 0, 5). Леводопа представляет собой левовращающий изомер диоксифенилаланина, являющегося предшественником дофамина. Сам дофамин использоваться не может, так как не проникает через ГЭБ. Леводопа быстро всасывается из ЖКТ. В организме препарат превращается в дофамин. Накапливается в базальных ганглиях, дофамин устраняет проявления паркинсонизма. Особенно выражен эффект L -дофа в отношении акинезии. Действие препарата начинается через неделю и достигает максимума через месяц. Дозу постепенно увеличивают. Назначают после еды. Лечение длительное имеет характер заместительной терапии.

Побочные эффекты связаны с тем, что L-дофа проникает не только в головной мозг, но и в другие паренхиматозные органы. Нежелательные эффекты нивелируются снижением дозы. Однако лучше побочные эффекты устраняются комбинацией леводопы с ингибиторами перифирической дофа- декарбоксилазы, не проникающими через ГЭБ. Здесь следует сказать о следующих двух комбинированных препаратах:

• наком или синимет (леводопа плюс карбидопа);

• мадопар (леводопа плюс бенсеразид).

При использовании данных препаратов резко увеличивается колическтво L-дофы в ЦНС. Данные ингибиторы (карбидопа и бенсеразид) дофа-декарбоксилазы тормозятся образование дофамина лишь на периферии.

В качестве стимулятора рецепторов к дофамину используется бромкриптин (парлодол). Стимуляция освобождение дофамина из пресинаптического пространства достигается введением мидантана - противовирусного средства против гриппа А-2. Используют в случае непереносимости больными L-дофы, или когда L-дофа не показана (тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, патологии почек, печени, психозы).

Мидантан снижает проявления акинезии, регидность, но не влияет на тремор. Улучшение наступает через 1-2 дня, а максимальный эффект развивается через неделю. Побочные эффекты: бессоница, галлюцинации, ортостатическая гипотензия, диспепсии.

Антидепрессанты (мелипрамин, амитриптилин) используют при врожденных акинетикоригидных формах. Кроме того, амитриптилин оказывает и выраженный М-холиноблокирующий эффект (равный таковому циклодола).

Торможение катаболизма дофамина достигается с помощью ингибиторов МАО. Ниаламид (нуредал) ведет к накоплению в головном мозге дофамина и норадреналина.

Другой ингибитор МАО - депренил (юмекс) обладает более специфическим действием, он ингибирует только ту МАО, которая расщепляет дофамин (но не норадреналин). Поэтому использование депренила усиливает только дофаминергические влияния. При приеме этого препарата побочные эффекты, свойственные нуредалу, практически отсутствуют, но вместе с тем депренил менее эффективен по тем же показаниям.

Вторая группа противопаркинсонических средств - М-холиноблокаторы. Основным препаратом данной группы является Циклодол.

Циклодол (Cyclodolum; в табл. по 0, 002) - оказывает как центральный, так и периферический М- холиноблокирующие эффекты. Центральное действие реализуется снижением или устранением двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапирамидной системы.

Циклодол наиболее эффективен для снижения ригидности и, в меньшей степени, способствует снижению акинезии, на треморные расстройства циклодол не влияет.

При назначении больным циклодола следует помнить о том, что к данному препарату развивается толерантность.

Побочные эффекты: сухость слизистых, тахикардия, нарушение аккомодации, снижение тонуса кишечной мускулатуры. К этой же группе средств относят препараты норакин, тропацин, дидепил и др.

Вопрос 3 Антибиотики группы тетрациклина. Классификация. Механизм и спектр антимикробного действия. Сравнительная характеристика препаратов и принципы их назначения. Побочное действие, меры профилактики.

Спектр действия антибиотиков широкий. Из простейших действуют на амебу.

Механизм действия. Тетрациклины связываются с 30 s субъединицей рибосом бактерий, что приводит к угнетению синтеза белка.

Пути введения и фармакокинетика. Тетрациклины в воспаленной, костной тканях, в тканях молочных зубов. Легко проходят не через плаценту и выводятся с молоком матери.

Разовая доза 0,25-0,5 г 4 раза всутки натощак. Высшая - 2 г. продолжительный период полувыведения: для метациклина в среднем 10 часов, доксициклина - 20 часов, миноциклина - 14 часов, 2-3 раза в сутки.

Показания к назначению. препаратами первого выбора при бруцеллезе, холере, возвратном тифе, туляремии и других

заболеваниях, вызванных хламидиями; используются при чуме, гонорее, сифилисе, сибирской язве, газовой гангрене, столбняке, дизентерии, амебиазе, менингите, острых и хронических бронхитах, пневмонии, синусите,инфекции желчных путей, энтеритах.

Побочные эффекты. Преобладают гепато- и нефротоксичность, раздражающее действие на ЖКТ. У детей проявляется катаболическое действие тетрациклинов - гипотрофия, гиповитаминозы, нарушения формирования скелета и зубов,

Аллергические реакции кожных сыпей, контактного дерматита, фотодермита, анафилактического шока.

Билет 49

Вопрос 1 Распределение лекарственных средств и ядов в организме. Понятие о гисто-гематических и тканевых барьерах, особенности гематоэнцефалического и плацентарного барьеров, практическое значение для фармакологии.

После всасывания препарата в кровь в дальнейшем его распределение зависит:

1. от растворимости в липидах

2. от степени связывания с белками плазмы крови.3) от особенностей органов кровотока.4) от проницаемости через тканевые барьеры.

В плазме крови лекарственное средство находится в свободной и связанной формах

Свободная фракция - это часть препарата, растворимая в водной фазе плазмы, способная проникать через стенку капилляров в ткани и оказывать фармакологический эффект.

Связанная фракция - это часть препарата, взаимодействующая с белками плазмы и форменными элементами крови, не обладающая способностью проникать в ткани.

Биологические тканевые барьеры. Гистогематические барьеры достаточно легко проницаемы для лекарственных веществ, в большинстве органов стенка капилляров является пористой, поэтому жирорастворимые вещества проникают через мембрану, а водорастворимые и ионы через поры и межклеточное вещество.строению и функции являются гемато-энцефалический и плацентарный барьеры. Гемато-энцефалический барьер состоит из капилляров стенки, лишенной пор, диффузного основного вещества, выстилающего сосуд снаружи, глиальных клеток с их отростками, плотно прилегающими друг к другу.

Плацентарный барьер разделяет крообращение матери и плода. Он обладает большой проницаемостью на ранних стадиях беременности, на поздних строках он укрепляется и приобретает свойства липидной мембраны с активным транспортом метаболитов.

После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а затем разносятсяв разные органы и ткани. Характер распределения лекарственного средства определяется множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или неравномерно. Следует сказать, что большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно равномерно (ингаляционные средства для наркоза). Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются: 1) растворимость в липидах,

2) степень связывания с белками плазмы крови, 3) интенсивность регионарного кровотока. 4. способность проникать через барьеры.

Растворимость в липидах лекарственного средства определяет способность его проникать через биологические барьеры. Это прежде всего, стенка капилляров и клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных гистогематических барьеров, в частности, таких как, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Неионизированные жирорастворимые лекарственные средства легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидких средах организма. Распределение лекарственных средств, плохо проникающих через клеточные мембраны (ионизированные лекарственные вещества), осуществляется не столь равномерно.

Проницаемость ГЭБ возрастает при повышении осмотического давления плазмы крови. Различные заболевания могут изменять распределение лекарств в организме. Так развитие ацидоза может способствовать проникновению в ткани лекарств - слабых кислот, которые меньше диссоциируются в таких условиях.

Иногда распределение лекарственного вещества зависит от сродства препарата к тем или иным тканям, что приводит к их накоплению в отдельных органах и тканях. В качестве примера можно назвать образование тканевого депо в случае использования препаратов, содержащих йод (J) в тканях щитовидной железы. При использовании тетрациклинов последние могут избирательно накапливаться в костной ткане, в частности, зубах. Зубы в таком случае, особенно у детей, могут приобрести желтую окраску.

Такая избирательность действия обусловлена сродством тетрациклинов к биологическим субстратам костной ткани, а именно образованием тетрациклинкальциевых комплексов по типу хелатов (hela - клешня рака). Данные факты важно помнить, особенно педиатрам и акушер-гинекологам.

Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться внутри клеток, образуя клеточные депо

(акрихин). Происходит это за счет связывания лекарственного вещества с внутриклеточными белками, нуклепротеидами, фосфолипидами.

Некоторые средства для наркоза в силу своей липофильности могут образовывать жировые депо, что также следует учитывать.

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей, что в принципе, определяет продолжительность их нахождения в тканевых депо. Однако если образуются стойкие комплексы с белками крови (сульфадиметоксин) или тканей (соли тяжелых металлов), то нахождение этих средств в депо существенно удлиняется.

Следует также иметь ввиду, что после всасывания в системный кровоток большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень, почки). Медленнее происходит насыщение лекарственным средством мышц, слизистных оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется время от нескольких минут до нескольких часов