728

крови и микроциркуляции. У девяти работников (4,48 %), имевших варикозную болезнь, было установлено носительство аллеля 677Т гена MTHFR (пятеро имели генотип 677С/677Т, а четверо – 677Т/677Т). При этом четверо из них (с наиболее тяжелыми клиническими проявлениями и наличием в анамнезе инфаркта миокарда) были еще и носителями мутации R506Q гена F5, что свидетельствует о синтропном потенцирующем вкладе этих генетических факторов в развитие и прогрессирование данного патологического фенотипа, когда при сочетанном генотипе риск развития пылевых поливисцеропатий резко возрастает.

Таким образом, без отрицания участия прочих универсальных механизмов пылевого повреждения, наиболее существенным фактором индивидуального риска развития ПОВ у контактных рабочих и у больных профессиональной ХППЛ является развитие в первую очередь полиорганного системного микроциркуляторного поражения на фоне нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и снижения антиагрегантного потенциала.

Полученные нами результаты свидетельствуют о возможности использования изученных полиморфных генов в качестве молекулярногенетических маркеров индивидуального профессионального риска развития висцеропатий у рабочих пылеопасных профессий и у больных ХППЛ. Следует констатировать, что определение генетического паспорта индивида имеет не только научное, но и важное прикладное значение для организации профотбора, а панель генетических маркеров должна обязательно включать маркеры, имеющие отношение к прогнозу возможного ответа организма на воздействие промышленных пылевых аэрозолей. Использование молекулярно-генетических маркеров оценки индивидуального профессионального риска развития висцеропатий у рабочих пылеопасных профессий выявляет наметившуюся тенденцию к более раннему направлению рабочих на специализированное обследование, что можно рассматривать как предвестник возвращения профпатологии к профилактической сущности своей работы.

На основании проведенных исследований были получены следующие выводы.

1. Молекулярно-генетическими факторами индивидуального риска развития висцеропатий и маркерами, ассоциированными с наиболее высоким риском развития и прогрессирования производственно обусловленных висцеропатий и/или профессиональной пылевой патологии легких, развития полиорганных поражений, выраженностью клинических проявлений у работников пылеопасных профессий являются: носительство генотипа 677Т/677Т гена MTHFR и мутации R506Q гена F5, либо аллеля 677Т гена MTHFR и мутации R506Q гена F5.

63

2. У рабочих пылеопасных профессий с носительством генотипа 677Т/677Т гена MTHFR и мутации R506Q гена F5, либо аллеля 677Т гена MTHFR и мутации R506Q гена F5 определяющими факторами раннего развития висцеропатий являются гемокоагуляционные нарушения, гипергомоцистеинемия. Проведенные исследования позволили авторам создать «Способ обнаружения индивидуальной предрасположенности к развитию висцеропатий у рабочих пылеопасных профессий» [Песков С.А. и др., 2009].

Впоследние годы накоплен большой материал, свидетельствующий

оконституционально-генетической предрасположенности человека к некоторым заболеваниям, о специфике клинической картины в зависимости от типа индивидуальной конституции человека. В настоящее время известно об использовании морфоконституциональных критериев в профессиональной патологии, в частности, для выявления риска развития вибрационной болезни [Щедрина А.Г. и др., 1996].

Стресс-вибрационные повреждения могут индуцировать различные нарушения внутренней среды организма. Так, в настоящее время определенная роль отводится гомеостатическим системам, ответственным за адаптацию в условиях производственно-профессиональных факторов риска [Гоголева О.И., Малютина Н.Н., 2000]. К числу важнейших из них относится оксидантно-антиоксидантная система [Сухаревская Т.М. и др., 2000], cистема гемостаза [Потеряева Е.Л., 1999], иммунная система [Литовская А.В. и др., 2000; Никифорова Н.Г., 1997].

Важную роль в процессах адаптации, в особенности экстренной, играет гистамин. Однако особенности обмена гистамина у больных ВБ изучены мало. Между тем сосудистые нарушения при ВБ наводят на мысль о возможном участии гистамина в патогенезе вибрационного поражения [Сухаревская Т.М. и др., 2000].

Система гормональной регуляции – эндокринная система, оказывающая влияние практически на все виды обмена веществ, играет важнейшую роль в поддержании гомеостаза и адаптивных перестройках. Воздействие производственной вибрации способствует развитию изменений практически во всех звеньях нейрогормональной регуляции. Эти изменения [Потеряева Е.Л., 1999; Сухаревская Т.М. и др., 2000] способствуют развитию сосудистых микроциркуляторных нарушений, метаболической недостаточности и являются фоном для формирования ангио- и висцеропатий при ВБ.

Одним из важных условий поддержания гомеостаза является полноценный состав макро- и микроэлементов. Нарушение микроэлементного баланса может играть важную роль в возникновении метаболических и дезадаптационных нарушений [Преображенский В.Н. и др., 2000].

64

Таким образом, анализ научных данных показал, что наряду с гигиеническим прогнозированием риска развития профессиональных заболеваний, в настоящее время существенная роль отводится индивидуальным биологическим факторам. Многие ученые склоняются к необходимости использования системного подхода к индивидуальному прогнозированию производственно-профессионального риска, включающему использование комплекса биологических маркеров.

Установлено, что существенное значение в формировании индивидуальной чувствительности к воздействию профессионально-производ- ственных факторов имеют системы наследственного полиморфизма и конституциональный тип телосложения. В то же время в литературе отсутствуют данные о значении метаболизма соединительной ткани и микроэлементного статуса в патогенезе ВБ, не освещена проблема сочетанных форм профессиональной патологии. Данные литературы свидетельствуют также о том, что ряд универсальных механизмов стрессовых повреждений является общим как для вибрационной болезни, так и для многих других профессиональных заболеваний,

В связи с вышеизложенным представляется целесообразным оптимизировать использование методологического подхода на основе комплексного исследования роли генетических, морфоконституциональных факторов и универсальных гомеостатических механизмов для оценки их прогностической роли в формировании индивидуальной чувствительности к воздействию вибрации, а также риска развития со-

четанных форм профессиональных заболеваний.

Как правило, рабочие виброопасных производств трудятся в условиях сочетанного воздействия ряда факторов: вибрации, шума, пыли, статико-динамического перенапряжения, неблагоприятного микроклимата. В таких условиях нередко развивается одновременно два профессиональных заболевания, либо второе ПЗ формируется на фоне ВБ. В этой связи огромное значение для прогнозирования вероятности возникновения профессиональных заболеваний, в особенности их раннего развития, а также возможности формирования одновременно двух или нескольких форм, имеют индивидуальные биологические особенности организма человека. Особое место в изучении индивидуальной чувствительности к действию профессионально-производственных факторов занимает биохимический профиль организма – совокупность индивидуальных показателей протекания биохимических реакций, обеспечивающих основы жизнедеятельности и уровень ответных реакций на воздействие экзогенных и эндогенных факторов [Кузьмина Л.П., Тарасова Л.А., 2000].

Вредные факторы производственной среды, такие как вибрация, шум, пыль действуют прежде всего как хронические стрессоры, вызы-

65

вая напряжение адаптационно-компенсаторных систем организма, в особенности при сочетанном воздействии. Производственная вибрация является физическим стрессирующим фактором, вызывающим разнообразные нейровегетативные и соматические реакции. Поэтому вибрационная болезнь в настоящее время рассматривается как генерализованное повреждение организма [Сухаревская Т.М. и др., 2000]. Это предполагает использование большого набора методов для оценки воздействия вибрации на различные органы и системы. Современные представления о стресс-реализующих механизмах при длительной вибрационной нагрузке включают в себя нейроэндокринные, энергетические нарушения гомеостаза, изменения иммунологической реактивности, изменения состояния стресс-лимитирующих систем, результатом которого является развитие метаболического ацидоза, гипоксии, нарушение микроциркуляции, активация ПОЛ и повреждение клеточных мембран [Гоголева О.И., Малютина Н.Н., 2000]. Справедливо было предположить, что раннее развитие ВБ у особенно чувствительных к вибрации индивидов связано с особенностями адаптационно-компенсаторных реакций. Поэтому нами были исследованы показатели гомеостатических систем, ответственных за адаптацию. В качестве таких систем были выбраны те, роль в патогенезе ВБ которых уже доказана многочисленными исследованиями: эндокринная [Потеряева Е.Л., 1990], оксидантно-антиокси- дантная, иммунная, системы гемостаза [Потеряева Е.Л., 1999], нейтрофилов [Герасименко О.Н., 2000], но не была исследована выраженность изменений в зависимости от сроков развития вибрационной болезни. В то же время участие гистамина, метаболитов соединительной ткани, макро- и микроэлементов в патогенезе ВБ до настоящего времени не было изучено, поэтому авторами проведено сравнительное исследование их содержания у лиц контрольной группы и больных ВБ.

Сегодня известно множество работ, доказывающих роль наследственной предрасположенности к развитию заболеваний, в том числе и профессиональных [Горбатовский Я.А. и др., 1996]. Основываясь на этих исследованиях и учитывая важность простоты выполнения тестов при мониторинге достаточно больших контингентов обследуемых, мы изучили роль в развитии ВБ и сочетанных форм патологии антигенных эритроцитарных систем АВО, Rh, MN и Р, так как общеизвестно, что из всех генетических маркеров наиболее информативными являются антигены клеток крови.

Учитывая данные, полученные ранее другими исследователями о зависимости сроков развития ВБ от типа телосложения [Шмидт Э.В., 2000], авторы включили определение соматотипа в комплекс исследуемых признаков и исследовали их роли в приспособительных механизмах к воздействию вибрации.

66

Таким образом, была предпринята попытка наиболее полного изучения механизмов индивидуальной чувствительности к вредным факторам производственной среды, начиная с клеточно-молекулярного и заканчивая организменным уровнем.

Наши исследования показали, что развитию ВБ наиболее подвержены обладатели фенотипа О (I), что согласуется с данными В.А. Семенихина и др. [1997] о подверженности ВБ лиц с комбинацией фенотипов, в которую входит этот маркер (табл. 3.5). Как видно из таблицы, к развитию вибрационной болезни наиболее предрасположены лица с группой крови О (I), а более резистентны к воздействию производственной вибрации носители фенотипа АВ (IV).

Таблица 3.5

Распределение фенотипов групп крови системы АВО среди лиц контрольной группы и больных ВБ

Фенотип	Контрольная группа n = 326		Больные ВБ n = 98		χ2
	n	%	n	%
0 (I)	114	34,9	48	49,0	8,65
А (II)	129	39,6	30	30,7	1,59
В (III)	55	16,9	16	16,3	0,58
АВ (IV)	28	8,6	4	4,0	13,4

Кроме того, достоверно ассоциируется с ранним развитием болезни фенотип MN (табл. 3.6).

Таблица 3.6

Распределение групп крови системы MN среди лиц контрольной группы и больных ВБ

Фенотип	Контрольная группа n = 30		Больные ВБ n = 98		χ2
	n	%	n	%
MN	14	48,2	55	56,2	0,70
MM	11	33,8	27	26,5	0,76
NN	5	18,0	16	17,3	0,01

Было установлено, что у обладателей фенотипа P+ ВБ чаще развивается по типу вегетосенсорной полинейропатии, а Р– – по типу ангиодистонического или церебрально-периферического синдромов.

Исследование распределения соматотипов у больных и здоровых показало, что у лиц с различными соматотипами ВБ развивается одинаково часто, т.е. тип телосложения не ассоциируется с заболеванием, а также с тяжестью его течения. Однако сроки развития ВБ у них могут быть различными: в ранние сроки заболевание формируется у лиц груд-

67

ного и неопределенного соматотипа («неустойчивые»), в поздние – у представителей брюшного и неопределенного («устойчивые») (табл. 3.7).

Таблица 3.7

Распределение соматотипов среди больных ВБ с различными сроками развития

		Стаж до установления диагноза ВБ
										р	р	р
Соматотип		1			2			3
										1–2	1–3	2–3
	более 15 лет			11–15 лет			менее 10 лет
	n = 72		%	n = 73		%	n = 66		%
Мускульный	51		70,8	22		30,1	0		0	< 0,01	< 0,01	< 0,01
Брюшной	21		29,2	2		2,8	0		0	< 0,01	< 0,01	>0,01
Грудной	0		0	32		43,8	37		56,0	< 0,01	< 0,01	>0,01
Неопределенный	0		0	17		23,3	29		44,0	< 0,01	< 0,01	< 0,01

Данные таблицы свидетельствуют о том, что группа заболевших в поздние сроки представлена только лицами мускульного – 70,8 % (51 чел.)

ибрюшного – 29,2 % (21 чел.) соматотипов, а представителей грудного

инеопределенного типов среди них не встречалось. Среди заболевших ВБ в типичные сроки, т.е. через 11–15 лет работы, на долю мускульного соматотипа приходилось меньше лиц – 30,1 % (22 чел.), а на долю брюшного – только 2,8 % (2 чел.). В группе же больных с ранними сроками развития вибрационной патологии наблюдалась картина, прямо противоположная картине, характерной для заболевших в поздние сроки. Данная группа была представлена исключительно представителями грудного – 56,0 % (37 чел.) и неопределенного – 44,0 % (29 чел.) типов телосложения.

Отсутствие различий при анализе распределения соматотипов в различных возрастных и стажевых группах дал нам основание полагать, что вибрация не оказывает выраженного влияния на тип телосложения, эти признаки формируются в процессе онтогенеза и являются достаточно устойчивыми, что позволяет использовать их в качестве надежных морфоконституциональных критериев. Однако среди заболевших в средние сроки встречались обладатели как «устойчивого», так и «неустойчивого» типа. Следовательно, сроки развития ВБ у представителей обеих групп могут значительно варьировать. У некоторой части лиц грудного и неопределенного соматотипа сроки развития ВБ могут удлиняться, и наоборот, некоторые обладатели мускульного и брюшного типа имеют риск заболеть в сроки от 11 до 15 лет. Выявление такого факта дало нам основание для выяснения причин вариабельности сроков развития ВБ у представителей одного и того же типа телосложения. Данные литературы о том, что в основе заболевания, связанного с наследственной предрасположенностью, могут лежать мутации не одного, а

68

различных генов, дали нам повод для изучения генетической гетерогенности больных с различными типами телосложения.

Изучение сроков формирования ВБ у представителей «устойчивого» и «неустойчивого» соматотипов с различными фенотипами групп крови по каждой из изучаемых систем показали, что минимальной устойчивостью к воздействию производственной вибрации обладают представители грудного и неопределенного соматотипов, если они являются обладателями одного из фенотипов – О (I), MN или (Р–). Наиболее резистентными являются представители мускульного и брюшного типов с любым фенотипом, кроме MN. В средние сроки ВБ развивалась у больных грудного и неопределенного соматотипов с фенотипами MM,

NNи Р+, а также у лиц мускульного и брюшного типа с фенотипом MN.

Втабл. 3.8 представлены результаты анализа сроков возникновения специфических жалоб и вибрационной болезни при сочетании «устойчивого» соматотипа с фенотипами системы АВО.

Как следует из данных таблицы, специфические жалобы появлялись несколько раньше при сочетании мускульного и брюшного «устойчивого» соматотипов при сочетании с группой крови О (I). Стаж до установления диагноза ВБ у таких лиц также был более коротким. Однако следует отметить, что полученные различия недостоверны. Аналогичные тенденции наблюдались и у лиц с «неустойчивым» соматотипом (табл. 3.9).

Таблица 3.8

Средний стаж до появления специфических жалоб

иустановления диагноза ВБ при сочетании «устойчивого» соматотипа

сфенотипами групп крови системы АВО

		«Устойчивые»	«Устойчивые»	«Устойчивые»
	Показатель	соматотипы	соматотипы	соматотипы
		с фенотипом	с фенотипом	с фенотипом
		В (III)	А (II)	О (I)
	Стаж до появления специ-	15,0±1,65	12,8±1,03	13,1±1,12
	фических жалоб
	Стаж до установления диа-	18,5±0,22	17,5±0,74	15,3±0,94
	гноза ВБ
				Таблица 3.9

Средний стаж до появления специфических жалоб

иустановления диагноза ВБ при сочетании «неустойчивого» соматотипа

сфенотипами групп крови системы АВО

	«Неустойчивые»	«Неустойчивые»	«Неустойчивые»
Показатель	соматотипы	соматотипы	соматотипы
	с фенотипом В (III)	с фенотипом А (II)	с фенотипом О (I)
Стаж до появления	14,0±1,47	14,5±1,78	10,5±0,21
			69

	специфических жалоб
	Стаж до установления	15,6±1,11	14,5±1,06	13,3±0,86
	диагноза ВБ

Примечание. – различие статистически достоверно, р < 0,05.

Таким образом, сочетание с маркером О (I) как «устойчивого» типа телосложения существенно не укорачивает сроки развития заболевания, однако у «неустойчивых» может вносить определенный вклад в ускорение формирования ВБ.

Исследование сроков возникновения ВБ при сочетании типов телосложения с фенотипами групп крови системы MN показало статистически достоверные отличия (табл. 3.10 и 3.11).

Улиц с «устойчивым» соматотипом сочетание с фенотипом MN укорачивало сроки развития ВБ, а сочетание с фенотипом NN существенно не влияло на них, так как в данном случае не обнаружено достоверных отличий от сочетания с группой крови MM, имеющей отрицательный прогностический коэффициент.

Упредставителей «неустойчивого» соматотипа сроки развития ВБ при сочетании с каждым из фенотипов системы MN достоверно отличались. При этом самый короткий стаж до установления диагноза среди лиц с «неустойчивым» типом телосложения имели лица с фенотипом MN, а самый длинный – с MM, что и объясняет факт формирования болезни у некоторых «неустойчивых» лиц в средние сроки.

Таблица 3.10

Средний стаж до появления специфических жалоб

иустановления диагноза ВБ при сочетании «устойчивого» соматотипа

сфенотипами групп крови системы MN

		1	2	3
	Показатель	«Устойчи-	«Устойчи-	«Устойчи-	р	р	р
		вые» сомато-	вые» сомато-	вые» сомато-
					1–2	1–3	2–3
		типы с фено-	типы с фено-	типы с фено-
		типом MM	типом NN	типом MN
	Стаж до появле-
	ния специфиче-	17,5±0,87	16,2±1,17	10,0±1,01	> 0,01	< 0,01	< 0,01
	ских жалоб
	Стаж до уста-
	новления диа-	20,7±0,67	19,0±0,53	14,4±1,06	> 0,05	< 0,05	< 0,01
	гноза ВБ
						Таблица 3.11

70

Средний стаж до появления специфических жалоб

иустановления диагноза ВБ при сочетании «неустойчивого» соматотипа

сфенотипами групп крови системы MN

				1	2	3
	Показатель			«Неустойчи-	«Неустойчи-	«Неустойчи-	р	р	р
				вые» сомато-	вые» сомато-	вые» сомато-
							1–2	1–3	2–3
				типы с фено-	типы с фено-	типы с фено-
				типом MM	типом NN	типом MN
	Стаж до появле-
	ния	специфиче-		13,0±1,50	11,0±1,97	8,9±0,84	> 0,01	< 0,01	> 0,01
	ских жалоб
	Стаж	до	уста-
	новления		диа-	14,9±0,64	11,3±1,70	9,5±0,57	< 0,01	< 0,01	> 0,01
	гноза ВБ

Статистически достоверные отличия получены нами и при анализе сроков развития ВБ при сочетаниях с группами крови системы р (табл. 3.12 и 3.13).

Данные табл. 3.13 свидетельствуют о том, что сочетание «неустойчивого» соматотипа с фенотипом (Р–) существенно укорачивают сроки как до появления специфических жалоб, так и до установления диагноза ВБ.

71

Таблица 3.12

Средний стаж до появления специфических жалоб

иустановления диагноза ВБ при сочетании «устойчивого» соматотипа

сфенотипами групп крови системы Р

		«Устойчивые»	«Устойчивые»
	Показатель	соматотипы	соматотипы	р
		с фенотипом	с фенотипом
		(Р+)	(Р–)
	Стаж до появления специфических жалоб	15,6 ± 1,14	11,9 ± 1,22	< 0,05
	Стаж до установления диагноза ВБ	18,6 ± 1,30	16,5 ± 1,14	> 0,05

Таблица 3.13

Средний стаж до появления специфических жалоб и установления диагноза ВБ при сочетании «неустойчивого» соматотипа

с фенотипами групп крови системы Р

		«Неустойчивые»	«Неустойчивые»
	Показатель	соматотипы	соматотипы	р
		с фенотипом (Р+)	с фенотипом (Р–)
	Стаж до появления специфических	13,2±1,38	7,5±1,20	< 0,01
	жалоб
	Стаж до установления диагноза ВБ	14,9±0,82	10,5±1,05	< 0,01

У представителей «устойчивого» соматотипа с фенотипом (Р–) специфические жалобы появлялись раньше, чем у такого же соматотипа с фенотипом (Р+), однако стаж до установления диагноза достоверно не отличался.

Таким образом, сочетания типов телосложения с различными фенотипами групп крови могут как укорачивать, так и удлинять сроки формирования ВБ. Этим, по-видимому, и объясняется тот факт, что не все «неустойчивые» заболевают в ранние сроки и не все «устойчивые» – поздние, а у части больных заболевание развивается в средние сроки.

Выявленные генетические и морфоконституциональные маркеры позволяют прогнозировать сроки развития ВБ, но сами по себе не дают представления о механизмах повышенной резистентности или чувствительности к вибрационному воздействию. Провести расшифровку этих механизмов позволило изучение реакций гомеостатических систем у больных с ранними, средними и поздними сроками развития болезни в целом, а также выявление особенностей этих реакций у лиц, различающихся по генетическим и морфоконституциональным маркерам. У больных с ранними сроками развития ВБ наблюдалась активация ПОЛ с изменением соотношения «метаболиты ПОЛ/антиоксиданты» (рис. 3.2).

72