728

18					16,7
16
14
12
10
8
6			3,23		4
						2,85
4	1,26	0,38	2,68	0,93
1,22				0,81		0,9
2	0,31
0
ДК/SH	МДА/SH		ДК/КАТ	МДА/КАТ	ДК/Г-6-Ф	МДА/Г-6-Ф

"устойчивые" "неустойчивые"

Рис. 3.2. Отношение «продукты ПОЛ/антиоксиданты» у «устойчивых» и «неустойчивых» к воздействию вибрации лиц

Следует отметить, что у заболевших в более поздние сроки также имела место интенсификация ПОЛ, но у больных с ранними сроками формирования ВБ она была более выраженной.

Зависимости сроков развития ВБ от состояния системы гемостаза не обнаружено, за исключением содержания оксида азота по уровню нитритов в моче, которое у больных с ранним развитием ВБ не отличалось от нормативных значений, а у других лиц было достоверно снижено. Вероятно, достаточно высокий уровень NO отражает напряжение в системе гемостаза: повышенный синтез эндотелиального фактора релаксации является ответом на усиление процессов агрегации и направлен на повышение тромборезистентности и регуляцию тонуса сосудов. Истощение же синтеза NO происходит в более поздние сроки по мере увеличения длительности контакта с вибрацией.

У больных с ранними сроками развития ВБ наблюдались также более выраженные нарушения функционального состояния эритроцитов в виде более высокого содержания в них метгемоглобина и снижения активности Mg-АТФ-азы, что, в свою очередь, является отражением выраженности мембранопатологического процесса и является одной из причин развития гипоксии в тканях.

Исследование окислительного метаболизма нейтрофилов показало, что показатели НСТ-теста у больных с ранним и поздним развитием достоверно не различаются между собой. Снижение процента активных

73

клеток и ИАН в средние сроки развития болезни свидетельствуют о том, что активность нейтрофилов является фазной и подчиняется механизмам адаптации. Об этом же свидетельствуют данные литературы [Гоголева О.И., Малютина Н.Н., 2000] о фазности окислительных процессов в лейкоцитах по результатам эксперимента.

При исследовании клеточного иммунитета у больных с ранними сроками развития ВБ наблюдались изменения, которые можно охарактеризовать как иммунодефицитное состояние, особенно ярко проявляющееся при воздействии локальной вибрации (табл. 3.14).

Таблица 3.14

Состояние клеточного иммунитета у больных ВБ от воздействия локальной вибрации с различными сроками развития

	Показатель	Стаж до установления диагноза ВБ				р	р	р
						1–2	1–3	2–3
		более 15 лет	11–15 лет		менее 10 лет
	Лейкоциты, 109/л	6,1±0,18	6,2±0,23		6,9±0,28	> 0,05	< 0,05	> 0,05
	Лимфоциты, %	34,6±0,94	34,7	±1,03	34,1±1,03	> 0,05	> 0,05	> 0,05
	тЕ-РОК(абс.)	1538,8±234,5	950,2	±154,3	612,3±53,6	< 0,05	< 0,001	< 0,05
	тЕ-РОК	50,6±3,26	42,7	±3,52	37,4±2,99	> 0,05	< 0,01	> 0,05
	рЕ-РОК	22,8±2,76	20,8	±3,17	21,0±1,98	> 0,05	> 0,05	> 0,05
	вЕ-РОК	32,8±3,75	34,8	±4,14	36,9±3,04	> 0,05	> 0,05	> 0,05
	ПФТ	0,62±0,07	0,57	±0,08	0,34±0,04	> 0,05	< 0,01	< 0,01
	ИРИ	1,03±0,21	0,78	±0,15	0,66±0,08	> 0,05	> 0,05	> 0,05

Так, на фоне более высокого (в пределах нормы) общего количества лейкоцитов у больных с ранним развитием ВБ было отмечено достоверно более низкое абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов и более низкий показатель функции тимуса по сравнению с группами лиц, имеющих развитие ВБ в поздние сроки. При этом значения были ниже физиологических норм.

У больных с формированием ВБ в средние сроки наблюдалось снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов, которое, однако, не выходило за рамки нормативных значений.

Результаты наших исследований не противоречат данным литературы об уменьшении количества циркулирующих Т-лимфоцитов, особенно чувствительных к действию вибрации, у больных ВБ и возможной предрасположенности к иммунным нарушениям у некоторой части лиц [Ляпин М.Г., 1999], в особенности при выраженных и стойких проявлениях основного патологического процесса. Вторичная иммунодепрессия при вибрационном стрессе рассматривается как следствие повышенного стероидогенеза в клетках коры надпочечников [Гоголева О.И., Малютина Н.Н., 2000]. Считается, что воздействие интенсивной

74

локальной вибрации, вызывая микротравматизацию тканей, дистрофические и дегенеративные процессы, способствует приобретению измененными структурами антигенных свойств [Ляпин М.Г., 1999], способствуя развитию аутоиммунных реакций. При вибрационном воздействии не только уменьшается количество хелперных популяций, но и снижается их чувствительность к стимулирующему действию антигена. Механизм супрессорного ответа остается недостаточно выясненным. Полученные нами данные о выраженности иммунодефицитного состояния по показателям клеточного иммунитета у больных с ранними сроками развития ВБ отражают неспецифические индивидуальные реакции на вибрационное воздействие.

При анализе гормонального статуса у больных ВБ с различными сроками развития в целом достоверных различий не обнаружилось. Большинство авторов отмечает фазность реакций нейроэндокринной системы в ответ на вибрационный стресс. Возможно, этим и объясняется отсутствие различий между обследуемыми группами больных, так как сроки протекания фаз могут быть разными у каждого конкретного больного и зависят от конституции человека.

Исследование метаболизма соединительной ткани (содержание гликозаминогликанов по присутствию уроновых кислот (УК) и сульфатированных ГАГ (SГАГ), концентрацию оксипролина (ОП) и активность ферментов лизосом: гиалуронидазы (ГИА), N-ацетил-β-D- глюкозоминидазы (АГА), катепсина Д (КД), кислой фосфатазы (КФ)), что у больных ВБ наблюдаются активные метаболические процессы, которые зависят от степени заболевания.

Анализ результатов исследования показал значительное повышение уровня ГАГ (на порядок) уже у «практически здоровых» рабочих виброопасных профессий, тенденцию к возрастанию соотношения УК/SГАГ, т.е. возрастание удельного веса уроновых кислот и снижение степени сульфатированности (табл. 3.15).

Таблица 3.15

Содержание ГАГ в сыворотке крови у рабочих виброопасных профессий и больных ВБ

	1	2	3
Показатель	Контрольная	Здоровые рабочие	Больные ВБ	р	р	р
	группа			1–2	1–3	2–3
	n = 136	n = 23	n = 147
УК, мг/л	25,1±0,77	595,9±194,1	604,3±76,3	< 0,01	< 0,01	> 0,9
SГАГ, мг/л	51,2±1,12	311,2±96,3	467,3±52,3	< 0,01	< 0,01	> 0,9
УК/ SГАГ	1,99±0,42	2,49±0,51	1,78±0,15	> 0,01	> 0,01	> 0,9
						75

УК стимулируют рост и размножение клеток, участвуют в регуляции проницаемости, что в конечном итоге направлено на поддержание гомеостаза в условиях вибрационного стресса, поэтому мы расцениваем данную реакцию как адаптивно-компенсаторную. Об этом свидетельствует также снижение активности лизосомальных ферментов, в частности катепсина Д и кислой фосфатазы (рис. 3.3), и снижение выведения ГАГ с мочой (рис. 3.4).

1,6		16
1,4		14
1,2		12
1		10
0,8		8
0,6		6
0,4		4
0,2		2
0		0
1	2	3
	КФ, мкМ/л час	КD, мкМ/л час

Рис. 3.3. Активность лизосомальных ферментов у лиц контрольной группы, здоровых рабочих виброопасных профессий и больных ВБ

Другими словами, все процессы в данном случае направлены на повышенную наработку гликозаминогликанов, в особенности уроновых кислот.

Таким образом, как у здоровых рабочих виброопасных профессий, так и у больных ВБ по сравнению с контрольной группой отмечено значительное повышение уровня ГАГ в сыворотке крови, но при этом у больных наблюдались более высокие значения сульфатированных ГАГ. При этом усиливались процессы катаболизма, значительно возрастала активность лизосомальных ферментов, повышалось выведение ГАГ с мочой. Эти реакции являются отражением активных фибропластических процессов.

76

6

5

4

3

2

1

0

1

2

3

мг/ мл

Рис. 3.4. Содержание ГАГ в моче у лиц контрольной группы – 1, здоровых рабочих виброопасных профессий – 2 и больных ВБ – 3

При анализе метаболизма СТ у больных с различными сроками формирования ВБ было обнаружено, что наиболее низкая продукция ГАГ наблюдается у лиц с ранними сроками развития заболевания (табл. 3.16).

Таблица 3.16

Содержание ГАГ в сыворотке крови у больных ВБ с различными сроками развития

	Показатель	Стаж до установления диагноза ВБ			р	р	р
					1–2	1–3	2–3
		более 15 лет	11–15 лет	менее 10 лет
	УК, мг/л	768,3±112,5	531,5±130,8	160,8±62,1	> 0,05	< 0,01	< 0,05
	SГАГ, мг/л	630,0±82,3	370,0±79,9	130,2±40,1	< 0,05	< 0,01	< 0,05
	УК/ SГАГ	1,64±0,21	1,76±0,17	1,68±0,38	> 0,05	> 0,05	> 0,05

Этот факт является свидетельством адаптивного значения ГАГ при вибрационном стрессе. Вероятно, у лиц с высокой индивидуальной чувствительностью к вибрационному воздействию повышение продукции УК даже в 6,4 раза и SГАГ в 2,5 раза является недостаточной для ком-

77

пенсации возникающих нарушений, что приводит к раннему развитию заболевания.

Уровень гистамина в крови в целом у больных ВБ был достоверно выше, чем у здоровых рабочих, что согласуется с данными литературы о повышении сосудисто-соединительнотканной проницаемости у больных ВБ под влиянием гистамина. Однако выраженных различий в содержании гистамина в крови у лиц с различными сроками развития ВБ, а также у носителей различных фенотипов групп крови систем АВО, MN и Р не выявлено.

Нами проведено изучение количественного содержания макро- и микроэлементов в волосах больных ВБ и сопоставление полученных данных с известными представлениями о нарушениях гомеостаза при воздействии вибрации. Отклонения в содержании элементов представлены на рис. 3.5. Обращает на себя внимание прежде всего дефицит меди, который наблюдался у больных ВБ в 100 % случаев, тогда как в контрольной группе – 44 %. Отклонения в содержании фосфора и кальция встречались в 22 % случаев (в контроле соответственно – в 12,1 % и 7 %). Отклонения в содержании токсичных элементов (свинца, никеля и алюминия) встречались в единичных случаях, по остальным элементам выраженных отличий от популяционных не наблюдалось.

Следовательно, для больных ВБ наиболее характерным является дефицит меди, который был не столь значительным, но наблюдался у всех без исключения больных.

Дефицит меди у больных ВБ может являться отражением ключевых патогенетических механизмов развития вибрационной болезни – гормональных нарушений, депрессии антиоксидантной системы, активации перекисного окисления липидов и патологии соединительной ткани, способствуя формированию синдрома регенераторно-пластической недостаточности.

Таким образом, у больных вибрационной болезнью в 100 % случаев обнаружен дефицит меди, отражающий нарушения в соединительной ткани, щитовидной железе и системе эндогенных антиоксидантов. У 22 % больных вибрационной болезнью выявлен дисбаланс кальция и фосфора, отражающий состояние костной ткани. Дефицит меди отрицательно сказывается на состоянии соединительной ткани, так как ионы меди необходимы для построения ее важнейшего белка – эластина [Гичев Ю.П., 2000]. Наши исследования показали значительные нарушения метаболических процессов в соединительной ткани, что, возможно, связано с влиянием производственной вибрации на содержание меди в организме, дефицит которой может являться одним из пусковых механизмов этих нарушений.

78

a)

б)

ПопуляцияА) Новосибирскаяжителей г. Нповосибирскапуляцияцеломв целом

(по данным А.В. Скального, 2000)

(по данным А.В.Скального, 2000)

СuCu

Al 100% Fe

	Ni	80%	Na
		60%

40%

Pb P

20%

0%

Cr Ca

Mn	Zn
Se	K
Si	Mg

Б)Больныевибрационнойболезньюболезнью

Сu

	Al	100%	Fe
		90%
	Ni	80%	Na
		70%
		60%
		50%
	Pb	40%	P
		30%
		20%
		10%
		0%
	Cr		Ca
	Mn		Zn

Se K

Si Mg

Рис. 3.5. Дисбаланс макро- и микроэлементов в волосах у жителей Новосибирска в целом – а и больных ВБ – б

79

Помимо этого, недостаток меди может сказываться на функции щитовидной железы, приводя к гипотиреозу [Скальный А.В., 1999]. По нашим данным, у больных ВБ наблюдалось снижение концентрации гормонов щитовидной железы, в особенности Т4, содержание которого достоверно снижалось с прогрессированием заболевания. Низкие концентрации гормонов щитовидной железы, несмотря на стимулирующие сигналы гипофиза (повышение уровня ТТГ) могут быть обусловлены невозможностью полноценного синтеза в условиях дефицита меди в организме. Кроме того, медь, являясь составным компонентом супероксиддисмутазы – основного фермента эндогенной антиоксидантной системы организма, принимает участие в регуляции равновесия в системе «перекисное окисление липидов – антиоксиданты». Нарушение этого равновесия у больных ВБ, подтвержденное многочисленными исследованиями [Сухаревская Т.М. и др., 2000], также может быть связано с дефицитом меди в организме.

Таким образом, дефицит меди у больных ВБ является отражением ключевых патогенетических механизмов развития вибрационной болезни – гормональных нарушений, депрессии антиоксидантной системы, активации перекисного окисления липидов и патологии соединительной ткани, способствуя формированию синдрома регенераторно-пластичес- кой недостаточности.

Обнаруженный у части больных ВБ незначительный дисбаланс фосфора и кальция выражался в снижении концентрации первого в 1,1 раза на фоне повышения уровня второго в 1,2 раза. Как известно, эти два элемента тесно связаны в своем обмене и играют важную роль в формировании костной ткани [Скальный А.В., 1999], в то же время избыток кальция может приводить к дефициту фосфора, что и проявлялось у больных ВБ. Выявленный дисбаланс соответствует данным о снижении минеральной плотности костей и функциональной перестройке костной ткани, в особенности периферического скелета, у больных ВБ [Дмитрук Л.И. и др., 1999].

Однако дисбаланс кальция и фосфора обнаружен менее чем у трети больных, поэтому не может служить маркером заболевания и, скорее всего, в большей степени зависит от индивидуальных особенностей реагирования на воздействие производственной вибрации.

С целью выяснения патогенетических особенностей раннего развития ВБ у обладателей наиболее опасных маркеров риска – фенотипа MN и «неустойчивого» соматотипа нами проанализированы особенности реакций гомеостатических систем у больных, обладателей этих маркеров.

Анализ состояния гомеостаза у обладателей фенотипа MN – наиболее опасного в плане раннего развития болезни по сравнению с другими фенотипами этой системы показал, что на фоне тенденции к интенсификации ПОЛ и снижению антиоксидантов у этих больных наблюдалось достоверное увеличение скорости агрегации тромбоцитов на универ-

80

сальный индуктор, снижение АТ-III и повышение величины гематокрита. Наблюдалось также накопление внутриклеточного натрия.

Таким образом, не отрицая участия прочих универсальных механизмов вибрационного повреждения у больных с фенотипом MN, мы предполагаем, что ведущими факторами у этих больных являются прежде всего ранние нарушения в системе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на фоне снижения антиагрегантного потенциала.

Наиболее выраженные и многочисленные отличия практически по всем изученным системам, за исключением системы гемостаза, наблюдались у представителей «устойчивых» и «неустойчивых» соматотипов. Так, у представителей «неустойчивого» типа телосложения в отличие от «устойчивого» наблюдалась более выраженная активация процессов ПОЛ, что выражалось в достоверно более высоком содержании ДК и МДА эритроцитов и ДК плазмы крови, снижении активности глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы при тенденции к снижению уровня SH-групп. Отношение «прооксиданты/антиоксиданты» было также достоверно повышенным. Отличия функционального состояния эритроцитов были наиболее четкими: достоверное повышение концентрации метгемоглобина, снижение активности Mg- и Na,К-АТФ-азы с накоплением внутриклекточного натрия. Уровни УК и SГАГ у «неустойчивых», хотя и значительно превышали контрольные значения, тем не менее были достоверно ниже, чем у «устойчивых» лиц, наблюдалось снижение отношения УК/SГАГ, повышение активности ферментов – катепсина Д и N- ацетилглюкозоминидазы, уровня гистамина. Состояние системы гормональной регуляции отличалось повышенным содержанием кортизола, иммунореактивного инсулина и тироксина, диссоциацией лютеинизирующего гормона и тестостерона.

Множественность нарушений практически по всем изучаемым показателям у больных с «неустойчивым» типом телосложения затрудняют выделение какой-либо преимущественно поражаемой системы.

Полученные новые данные позволили нам дополнить представления о патогенезе ВБ участием гистамина и метаболитов СТ и представить схему раннего развития ВБ в следующем виде (рис. 3.6). Под влиянием вибрационного стрессирующего фактора активируется система «гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников» и запускается каскадообразный механизм усиления биохимического сигнала от центра к периферии, гормоны и образующиеся биологически активные вещества модулируют работу различных систем и органов [Гоголева О.И., Малютина Н.Н., 2000]. Отсутствие различий в уровнях гормонов у лиц с разными сроками развития ВБ дает нам основание полагать, что это звено стресс-реакции имеет место у всех работающих в условиях производственной вибрации, независимо от принадлежности к тому или иному

81

генетическому или морфоконституциональному типу. Происходит нарушение минерального баланса, что у некоторой части лиц выражается в дисбалансе кальция и фосфора, ведущего к нарушению минеральной плотности костей, в особенности периферического скелета [Дмитрук Л.И. и др., 1999]. Практически у всех больных, как показали наши исследования, развивается дефицит меди. Хотя, возможно, что дефицит меди является одним из первичных факторов, и ВБ развивается именно у лиц, имеющих этот дефицит.

Под влиянием гормональных факторов, прямых цитопатических воздействий [Сухаревская Т.М. и др., 2000], а также, возможно, дефицита меди, как составной части фермента супероксиддисмутазы [Гичев Ю.П., 2000], снижается активность антиоксидантной системы и происходит активация процессов перекисного окисления липидов.

Не отрицая роль интенсификации ПОЛ как одного из ключевых звеньев патогенеза ВБ [Потеряева Е.Л., 1999; Сухаревская Т.М. и др., 2000], следует отметить, что выраженность этих процессов различна у больных с ранним и поздним развитием болезни и является наибольшей у лиц грудного и неопределенного соматотипов. Изменение окислительного метаболизма наблюдается, как показывают наши и другие исследования, в эритроцитах, тромбоцитах, нейтрофилах, усиливается прооксидантная активность сыворотки крови [Герасименко О.Н., 2000]. Окислительный стресс участвует в повреждении эндотелия, что приводит к усилению агрегационной активности тромбоцитов, снижению концентрации АТ-III и изменению агрегатного состояния крови [Сухаревская Т.М. и др., 2000], что особенно ярко проявляется у больных, имеющих группу крови MN. Мы полагаем, что у обладателей фенотипа MN это звено играет ведущую роль в развитии гипоксии и формировании синдрома регенераторно-пластического дефицита.

У лиц с ранним развитием ВБ, группу которых составили исключительно представители грудного и неопределенного типов телосложения, был повышен уровень гистамина в крови. Накопление гистамина у этих больных может являться ответной реакцией на спазм сосудов. Известно, что гистамин осуществляет автономную регуляцию микроциркуляторной системы, непрерывно синтезируясь внутри клеток микрососудов, скорость его синтеза зависит от условий окружающей среды и подчиняется механизмам адаптации. Местное накопление гистамина у «неустойчивых» больных является физиологической реакцией, направленной на регуляцию тонуса сосудов, так как он рефлекторно расширяет артериолы, прекапилляры и венулы.

82