- •Оглавление
- •Обращение к читателям
- •Авторский коллектив
- •Издательская группа
- •Как пользоваться руководством
- •Список сокращений
- •Список условных обозначений
- •Глава 1. Антацидные средства
- •Глава 2. Средства с гастропротективным эффектом
- •Обволакивающие и вяжущие средства
- •Простагландины
- •Глава 4. Ингибиторы протонной помпы
- •Глава 5. Средства, повышающие тонус и стимулирующие моторику желудочно(кишечного тракта
- •Средства, стимулирующие перистальтику кишечника (агонисты ацетилхолина)
- •Средства, регулирующие моторику ЖКТ (антагонисты дофаминовых рецепторов)
- •Глава 6. Препараты пищеварительных ферментов
- •Ферменты желудка
- •Ферменты поджелудочной железы
- •Препараты, содержащие пищеварительные ферменты растительного или грибкового происхождения
- •Глава 7. Желчегонные средства
- •Лекарственные средства, стимулирующие секрецию желчных кислот (холеретики)
- •ЛС, содержащие желчные кислоты и желчь
- •ЛС химического синтеза
- •Фитопрепараты
- •Лекарственные средства, вызывающие повышение тонуса желчного пузыря и снижение тонуса желчных путей (холекинетики)
- •Магния сульфат
- •Лекарственные средства смешанного действия
- •Глава 8. Холелитолитические средства
- •Глава 9. Гепатопротекторы
- •“Эссенциальные” фосфолипиды
- •Аминокислоты и их производные
- •Адеметионин
- •Лактулоза
- •Орнитин+аспартат
- •Глава 11. Средства для лечения и профилактики вирусных инфекций
- •Аналоги нуклеотидов
- •Рибавирин
- •Ламивудин
- •Производные амантана
- •Вакцины для профилактики вирусных гепатитов
- •Вакцины для профилактики вирусного гепатита В
- •Глава 13. Противодиарейные средства
- •ЛС, угнетающие перистальтику кишечника (стимулирующие опиоидные рецепторы кишечника)
- •Обволакивающие ЛС
- •Адсорбенты и анионообменные смолы
- •Глава 14. Слабительные средства
- •Глава 15. Средства, уменьшающие метеоризм
- •Диметикон и симетикон
- •Глава 16. Пробиотики
- •Глава 17. Нутрицевтики
- •Глутамин
- •Аргинин
- •Аминокислоты с разветвленной цепью
- •Среднецепочечные жирные кислоты
- •Глава 18. Средства для лечения геморроя
- •Глава 19. Антибактериальные средства
- •Глава 20. Средства, нормализующие свертываемость крови
- •Активаторы образования тромбопластина
- •Препараты витамина К
- •Глава 21. Средства, снижающие чревный кровоток
- •Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли
- •Наркотические анальгетики (опиоиды)
- •Местные анестетики
- •Глава 23. Спазмолитики
- •Миотропные спазмолитики
- •Блокаторы натриевых каналов
- •Блокаторы кальциевых каналов
- •Донаторы оксида азота (нитраты)
- •Ингибиторы фосфодиэстеразы
- •Инфликсимаб
- •Глава 25. Глюкокортикоиды
- •Глава 26. Цитостатики
- •Глава 27. Диуретики
- •Глава 28. Основные клинические симптомы и синдромы при заболеваниях органов пищеварения
- •Абдоминальная боль
- •Колики
- •Непроходимость кишечника
- •Диспепсия
- •Дисфагия
- •Гематомегалия и спленомегалия
- •Основные лабораторные синдромы при заболеваниях печени
- •Желтуха
- •Холестаз
- •Цитолитический синдром
- •Иммуновоспалительный синдром
- •Печеночная недостаточность
- •Лихорадка
- •Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы
- •Мальабсорбция
- •Потеря массы тела
- •Зуд заднего прохода (анальный зуд)
- •Глава 29. Заболевания пищевода
- •Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
- •Инфекционные и лекарственные эзофагиты
- •Ахалазия кардии
- •Эзофагоспазм
- •Пищевод Баррета
- •Рак пищевода
- •Глава 30. Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки
- •Хронический гастрит
- •Хронический гастрит, вызванный инфекцией H. pylori
- •Аутоимунный хронический гастрит
- •Функциональная диспепсия
- •Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
- •Синдром Золлингера—Эллисона
- •Предраковые заболевания желудка
- •Рак желудка
- •Глава 31. Заболевания поджелудочной железы и желчного пузыря
- •Острый панкреатит
- •Хронический панкреатит
- •Муковисцидоз
- •Желчнокаменная болезнь
- •Холангит
- •Дисфункция сфинктера Одди
- •Рак поджелудочной железы
- •Глава 32. Заболевания печени
- •Острые вирусные гепатиты
- •Острый вирусный гепатит А
- •Острый вирусный гепатит В
- •Острый вирусный гепатит С
- •Острый вирусный гепатит B+D
- •Хронические вирусные гепатиты
- •Хронический гепатит В
- •Хронический гепатит С
- •Хронический гепатит D
- •Алкогольная болезнь печени
- •Стеатоз печени
- •Алкогольный гепатит
- •Алкогольный цирроз печени
- •Неалкогольный стеатогепатит
- •Лекарственные поражения печени
- •Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса
- •Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса
- •Стеатогепатит
- •Фиброз
- •Поражение сосудов
- •Острый гепатит
- •Хронический гепатит
- •Опухоли печени
- •Аутоиммунный гепатит
- •Первичный билиарный цирроз
- •Гемохроматоз
- •Болезнь Вильсона
- •Опухоли печени, предраковые заболевания и состояния
- •Гепатоцеллюлярная карцинома
- •Глава 33. Заболевания тонкой кишки
- •Мальабсорбция лактозы
- •Мальабсорбция сахарозы,изомальтозы
- •Целиакия (глютеновая энтеропатия)
- •Болезнь Уиппла
- •Кишечная лимфангиэктазия
- •Синдром короткой кишки
- •Синдром избыточного роста бактерий в тонкой кишке
- •Паразитарные инфекции, вызывающие нарушение всасывания в тонкой кишке
- •Аскаридоз
- •Лямблиоз
- •Доброкачественные опухоли тонкой кишки
- •Злокачественные опухоли тонкой кишки
- •Карциноид
- •Метастатическое поражение тонкой кишки
- •Глава 34. Хронические воспалительные заболевания кишечника
- •Болезнь Крона
- •Неспецифический язвенный колит
- •Глава 35. Синдром раздраженного кишечника
- •Глава 36. Заболевания толстой кишки
- •Дивертикулярная болезнь толстой кишки
- •Псевдомембранозный колит
- •Ишемический колит
- •Лимфацитарный и коллагеновый колит
- •Полипы толстой кишки
- •Особые формы полипов толстой кишки
- •Рак толстой кишки
- •Глава 37. Заболевания прямой кишки и заднепроходного канала
- •Геморрой
- •Трещины заднего прохода
- •Проктит
- •Одиночная язва прямой кишки
- •Глава 38. Диарея и запор
- •Неинфекционная диарея
- •Инфекционная диарея
- •Запор
- •Глава 39. Желудочно кишечные кровотечения
- •Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода
- •Глава 40. Ведение отдельных групп пациентов с заболеваниями органов пищеварения
- •Ведение пациентов пожилого возраста с заболеваниями органов пищеварения
- •Недостаточность питания
- •Нервная анорексия
- •Нервная булимия
- •Ожирение
- •Парентеральное питание
- •Энтеральное питание
- •Диетотерапия
- •Диеты с измененной консистенцией продуктов
- •Диеты с повышенным содержанием питательных компонентов
- •Указатель международных и торговых наименований лекарственных средств
- •ПРИЛОЖЕНИЯ
- •Приложение 1. Применение ЛС у пациентов с заболеваниями печени
- •Приложение 2. Применение ЛС у пациентов с почечной недостаточностью
- •Приложение 3. Применение ЛС при беременности
- •Приложение 4. Применение ЛС при грудном вскармливании
- •Приложение 5. Применение ЛС у детей
- •Приложение 6. Взаимодействие ЛС и пищи
- •Приложение 7. Лабораторные показатели крови
- •Приложение 8. Суточная потребность организма в витаминах и микроэлементах
- •Указатель заболеваний, симптомов и синдромов
- •Указатель алгоритмов диагностики и ведения пациентов
- •Указатель таблиц
- •Указатель рисунков
- •Указатель реферативных обзоров
Глава 32. Заболевания печени
Лекарственные поражения печени
Указатель описаний ЛС
Производные деоксихолевой кислоты:
Урсодеоксихолевая кислота |
948 |
Урсофальк |
951 |
Лекарственные поражения печени — разнородная группа клинико0морфологических вариантов по0 вреждения печени, причиной развития которых явилось применение ЛС.
Глюкокортикоиды:
Метилпреднизолон
Другие ЛС:
Фитопрепараты
Гепатофальк планта
Лив 52
Эпидемиология
821
Лекарственные поражения печени составляют око ло 10% от всех побочных реакций организма, свя
занных с применением фармакологических препа
754
ратов. Лекарственные поражения печени в США
804
являются причиной 2,5—3,0% всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель еще несколько выше и составляет 3,0—4,0%. Следу ет подчеркнуть, что лекарственные поражения пе чени являются причиной фульминантной (молние носной) печеночной недостаточности в 25—28% случаев, занимая второе место после вирусных за болеваний.
Классификация
Клинико морфологические проявления лекарст венных поражений печени весьма многообразны, их систематизация к настоящему времени позволя ет выделить следующие варианты:
2некроз гепатоцитов III зоны ацинуса;
2некроз гепатоцитов I зоны ацинуса;
2митохондриальные цитопатии;
2фиброз;
2поражение сосудов;
2острый гепатит;
2хронический гепатит;
2реакции гиперчувствительности;
2канальцевый холестаз;
2паренхиматозно канальцевый холестаз;
2внутрипротоковый холестаз;
2сладж синдром;
2склерозирующий холангит;
2опухоли печени.
423
РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Этиология и патогенез
Метаболизм лекарственных веществ в печени условно можно разделить на три фазы: I фаза — метаболизм ЛС с участи ем системы микросомальной фракции ге патоцитов, монооксигеназ, цитохром С редуктазы и цитохрома Р450. Универ сальным кофактором в этих системах служит восстановленный никотинамида дениндинуклеотидфосфат (НАДФ+Н+). II фаза — биотрансформация, которой подвергаются ЛС или их метаболиты. Сущность данной фазы состоит в конъю гации метаболитов с эндогенными моле кулами. При этом следует подчеркнуть, что ферментные системы, обеспечиваю щие эту конъюгацию, не являются спе цифичными для печени, однако обнару живаются в ней в высокой концентрации. III фаза — активный транспорт и экскре ция биотрансформированных продуктов с желчью и мочой.
Система цитохрома Р450 представле на семейством гемопротеинов, располо женных в эндоплазматической сети ге патоцитов. В настоящее время иденти фицированы как минимум 55 изофер ментов системы Р450. Каждый из этих ферментов кодируется отдельным ге ном. Существует мнение, что по мере продвижения в изучении генома челове ка в ближайшее время удастся иденти фицировать еще несколько изофермен тов системы Р450. У человека превраще ние ЛС в печени обеспечивают цитохро мы, относящиеся к трем семействам: Р450 — I, II, III. Каждый цитохром спо собен метаболизировать несколько ЛС. Выявленные в последнее время генети ческие различия каталитической актив ности фермента объясняют причину развития идиосинкразии на вводимое ЛС. Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате
их индукции резко повышает выработку токсичных метаболитов.
Не все ЛС способны метаболизировать ся через систему печеночных ферментов, подвергаясь дальнейшей биотрансфор мации. К настоящему времени изучены и иные механизмы повреждения печени при приеме ЛС, например, механизм им мунной гепатотоксичности. ЛС или его метаболит могут оказаться гаптеном для белков печеночной паренхимы, вызывая ее иммунное повреждение.
Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса
Этиология и патогенез
К веществам, применение которых по тенциально ведет к развитию лекарст венного повреждения печени преимуще ственно по типу некроза гепатоцитов III зоны ацинуса, относятся следующие: че0
тыреххлористый углерод, толуол, трих0 лористый этилен, α0аманитин, который
содержится в грибах рода Amanita, па0 рацетамол, салицилаты, кокаин.
Повреждение гепатоцитов при этом типе лекарственного поражения печени в основном связано с активными метабо литами ЛС, имеющих высокую поляр ность. Эти промежуточные вещества оказывают выраженное алкилирующее или ацетилирующее действие, благода ря чему ковалентно связываются с бел ками мембран и органелл гепатоцитов. Это приводит к катастрофическому сни жению интенсивности внутриклеточной детоксикации, что выражается значи тельным снижением уровня глутатиона. Следствием этого и является некроз, вы раженность которого, как правило, пря мо коррелирует с принятой дозой ЛС или токсина.
424
Глава 32. Заболевания печени
Клинические признаки и симптомы
К особенностям клинического течения лекарственных поражений печени, мор фологическим субстратом которого явля ется некроз гепатоцитов III зоны ацину са, следует отнести частое поражение других органов и систем, в частности по чек, что выражается различного рода на рушениями их функции вплоть до разви тия острой почечной недостаточности.
Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса
Этиология и патогенез
Препараты железа и фосфорорганичес0 кие соединения при приеме внутрь в больших дозах способны вызвать по вреждение печени с преимущественным поражением I зоны ацинуса (перипор тальной). При этом следует отметить, что в силу специфики веществ, вызыва ющих поражения данного типа, в морфо логической картине практически отсут ствуют изменения иных типов, свойст венные поражению гепатоцитов III зоны ацинуса — мелкокапельная жировая дистрофия, иногда достаточно выражен ная воспалительная реакция.
Клинические признаки и симптомы
У пациентов с лекарственным типом по ражения печени, характеризующимся преимущественно некрозом гепатоцитов I зоны ацинуса, отсутствуют сколь бы то ни было существенные признаки вовле чения в процесс почек, однако пораже
ние пищеварительного тракта при этом наблюдается часто и выражается гаст ритом и энтеритом.
Митохондриальные
цитопатии
Этиология и патогенез
Обычно лекарственное поражение печени данного типа ассоциировано с приемом
антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, мета0 циклин), аналогов нуклеозидов, приме0 няемых для лечения вирусных инфек0 ций (диданозин, зальцитабин, зидову0 дин), вальпроата натрия. Механизм ле карственного поражения печени при этом обусловлен в основном токсическим дей ствием ЛС на митохондрии, а точнее — блокадой ферментов дыхательной цепи. Непосредственный механизм подавления ферментов дыхательной цепи у перечис ленных выше ЛС различен: от прямого подавления (метаболит вальпроата на трия — 2 пропилпентаноевая кислота) до опосредованного (высокое сродство к вну триклеточным митохондриям противови русных нуклеозидных аналогов)
Клинические признаки и симптомы
С клинической точки зрения поражения данного типа характеризуются частым раз витием гипераммониемии, лактацидозом, развитием гипогликемий, диспепсического синдрома и полинейропатий. Морфологиче ские особенности поражения печеночной паренхимы характеризуются некрозом ге патоцитов, в основном в III зоне ацинуса, развитием мелкокапельной жировой дис трофии. Электронная микроскопия позво
425
РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ
ляет выявить значительное повреждение митохондрий вплоть до их деструкции.
Стеатогепатит
Этиология и патогенез
Наиболее часто стеатогепатит может быть ассоциирован с применением амио0
дарона, синтетических эстрогенов, анта0 гонистов кальция, противомалярийных препаратов (делагил, плаквенил).
Клинические признаки и симптомы
Клинически поражения представлены очень широко — от бессимптомного по вышения активности трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (последний вариант встречается в 2—6% случаев при лекар ственном повреждении данного типа). Кроме того, возможно присоединение стойкого холестатического синдрома.
Морфологическая картина напоминает острый алкогольный гепатит с фибро зом, однако при лекарственном пораже нии печени этого типа, в отличие от ал когольного поражения, гиалиновые тель ца Мэллори обнаруживаются преиму щественно в III зоне ацинуса. При элек тронной микроскопии обнаруживают ла меляризацию лизосом, нагруженных фосфолипидами и миелином.
Фиброз
Этиология и патогенез
Развивается в результате воздействия
цитостатиков (в первую очередь метот0
рексата), витамина А и других ретинои0 дов, соединений мышьяка.
Фиброз как морфологический процесс развивается в той или иной степени практически при повреждении печеноч ной паренхимы любого типа, связанном с приемом ЛС. Однако при некоторых ва риантах лекарственного повреждения печени данный морфологический при знак может быть ведущим. При этом фи брозная ткань образуется преимущест венно в перисинусоидальных простран ствах, вызывая в первую очередь, нару шение кровотока в синусоидах и в значи тельно меньшей степени — нарушение функции гепатоцитов.
Клинические признаки и симптомы
Клиническим проявлением лекарствен ного поражения печени такого типа яв ляется нецирротическая портальная ги пертензия.
Поражение сосудов
Этиология и патогенез
Лекарственное поражение печени дан ного типа представлено несколькими морфологическими вариантами, в числе которых — расширение синусоидов, пе лиоз, веноокклюзионная болезнь.
Расширение синусоидов в основном ло кализуется в I зоне ацинуса и может на блюдаться при применении пероральных
контрацептивов, анаболических стерои0 дов и азатиоприна.
Пелиоз — морфологический вариант лекарственного повреждения печени, характеризующийся образованием крупных полостей, заполненных кровью
426