РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Первичный билиарный цирроз

Указатель описаний ЛС

Антибактериальные ЛС:
Рифампицин	915
Бифосфонаты:
Бифосфонаты
Производные деоксихолевой
кислоты:
Урсодеоксихолевая
кислота	948
Урсофальк	951
Ионообменные смолы:
Колестипол**
Колестирамин	790
Цитостатики:
Метотрексат
Опиоиды:
Налоксон	847
Налтрексон	848
Другие ЛС:
Кальция препараты
Колхицин
Фитопрепараты
Гепатофальк планта	754
Лив 52	804
Эстрогены

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — воспали0 тельное заболевание междольковых и септальных желчных протоков аутоиммунной природы, при котором постепенно разрушаются внутрипеченоч0 ные желчные протоки, что ведет к дуктопении и персистирующему холестазу с развитием в терми0 нальной стадии печеночной недостаточности.

Эпидемиология

Чаще болеют женщины возрасте 40—60 лет, кото рые составляют 90% пациентов с диагнозом ПБЦ. Средняя распространенность ПБЦ составляет 40— 150 на 1 000 000 населения.

Этиология и патогенез

Главным иммунопатологическим маркером ПБЦ служат антимитохондриальные антитела (АМА), направленные против пируватдегидрогеназы или других 2 оксокислотодегидрогеназных ферментов, расположенных на внутренней мембране митохон дрий. Их патогенетическая роль неясна и их титры не коррелируют с тяжестью или со стадией заболе вания. Основное значение в непосредственном по вреждении внутрипеченочных желчных протоков отводят Т лимфоцитам, при этом аутоантигены, экспрессия которых вызывает клеточный иммун ный ответ, пока не установлены.

Клинические признаки и симптомы

Заболевание обычно начинается незаметно и про текает бессимптомно на протяжении ряда лет. ПБЦ часто диагностируют случайно при обнаружении повышенного уровня щелочной фосфатазы (ЩФ). Первым проявлением ПБЦ может быть кожный зуд. По мере прогрессирования заболевания может возникнуть стеаторея, появляются ксантомы на ко же и сухожилиях и ксантелазмы вокруг век, опре

440

Глава 32. Заболевания печени

деляются гепато и спленомегалия, раз виваются остеопороз, остеомаляция. Желтуха и проявления портальной ги пертензии обычно определяются на по здних стадиях болезни.

ПБЦ может сочетаться с синдромом Шегрена, аутоиммунным тиреоидитом, синдромом Рейно, склеродермией, гипо тиреозом и целиакией.

В начале заболевания в клиническом анализе крови отклонения отсутствуют. При исследовании печеночных проб оп ределяется холестаз: повышен уровень ЩФ, холестерина и особенно липопроте инов высокой плотности, а на поздних стадиях — билирубина. У 95% пациентов определяются АМА, повышен также уровень IgМ.

Диагноз и рекомендуемые клиниB ческие исследования

Диагноз основывается на выявлении хо лестаза по данным биохимического ис следования (часто изолированно повы шен уровень ЩФ) и АМА в сыворотке крови в совокупности с характерными данными биопсии печени.

В зависимости от гистологической кар тины выделяют четыре стадии ПБЦ: I стадия — свежие повреждения желчных канальцев; портальный гепатит, грану лемы; II — пролиферация желчных ка нальцев; перипортальный гепатит; III — склерозирование; мостовидные некрозы, септальный фиброз; IV— цирроз.

Дифференциальный диагноз

Заболевание следует дифференциро вать от хронической билиарной обструк ции (конкремент или стриктура), карци номы желчных протоков, первичного склерозирующего холангита, саркоидо

за, лекарственного поражения печени (например, вызванного хлорпромазином) и в некоторых случаях от хронического гепатита. У пациентов с клинической и гистологической картиной первичного билиарного цирроза в отсутствие АМА диагностируют аутоиммунный холангит. У этих пациентов ниже уровень IgМ сы воротки крови, а также чаще определя ются антитела к гладким мышечным клеткам и антинуклеарные антитела. У некоторых пациентов имеются черты и первичного билиарного цирроза и ауто иммунного гепатита — проявления пере крестного синдрома.

Общие принципы лечения

Для лечения кожного зуда рекомендует ся применение следующих ЛС:

CКолестирамин внутрь 400 мг 3 р/сут, растворив в воде или соке

или

Колестипол внутрь 500 мг 3 р/сут, растворив в воде или соке или Рифампицин внутрь 150—300 мг 2 р/сут или Налоксон в/в 0,2 мкг/кг/мин или

Налтрексон внутрь 50 мг/сут

При развитии стеатореи возникает де фицит витаминов А, К и D. На фоне при ема колестирамина или колестипола не достаточность витаминов может усугуб ляться. Дозы витаминов следует подби рать индивидуально.

Для профилактики остеомаляции

назначают препараты кальция (500 мг 3 р/сут) (эффективность препаратов кальция для профилактики остеопо роза не доказана). По некоторым дан ным, при лечении остеопороза эффек тивны пероральные бифосфонаты и эстрогены.

441

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ

УДХК является препаратом выбора. Длительный прием УДХК замедляет про грессирование болезни, улучшает отда ленную выживаемость, уменьшает риск развития варикозно расширенных вен пи щевода, увеличивает время до трансплан тации печени. УДХК хорошо переносится, не оказывает токсического действия.

УДХК внутрь 13—15 мг/кг/сут в 1 B или 2 приема

При недостаточной эффективности — увеличение дозы УДХК до 20—25 мг/ кг/сут.

Применение колхицина и метотрекса0 та уменьшает выраженность клиничес ких симптомов, снижает уровень ЩФ и билирубина сыворотки крови. На фоне приема метотрексата может улучшаться гистологическая картина печени.

клинических и биохимических (ЩФ, ГГТ) признаков холестаза, по улучше нию гистологической картины печени.

Прогноз

Средняя продолжительность жизни для пациентов с клиническими проявления ми составляет 7—10 лет. У 1/3 пациентов с бессимптомным течением симптомы могут развиться в период до 15 лет. С вы живаемостью коррелирует уровень би лирубинемии. Для определения прогноза наиболее широко используется модель клиники Мейо, не зависящая от данных биопсии печени. В этой модели учитыва ются возраст, уровни билирубина и аль бумина сыворотки крови, протромбино вое время, наличие отеков. На поздних стадиях болезни к неблагоприятным прогностическим факторам относят по

BКолхицин внутрь 0,6 мг 2/сут или жилой возраст, высокий уровень били Метотрексат внутрь 15 мг/нед рубина сыворотки крови, отеки, низкий

Для пациентов с последними стадиями болезни методом выбора является транс0 плантация печени.

Ошибки и необоснованные назначения

Пеницилламин, КС, азатиоприн не эффек тивны при ПБЦ. Применение циклоспорина ограничивается его нефротоксичностью и гипертензивным эффектом. Хлорамбуцил не используют из за его высокой миелоток сичности и риска развития некурабельного лейкоза при длительном применении.

Оценка эффективности лечения

Эффективнось лечения оценивают при контроле уменьшения выраженности

уровень альбумина сыворотки крови, увеличение протромбинового времени и кровотечение из варикозно расширен ных вен. У пациентов с первичным били арным циррозом риск развития опухо лей гепатобилиарной зоны выше, чем в целом в популяции. Годичная выживае мость после трансплантации печени у пациентов с ПБЦ составляет 85—90%. У 20% пациентов в течение 3 лет развива ется рецидив, что, по видимому, не вли яет на выживаемость.

Литература

1.Ивашкин В.Т. Лечение первичного би лиарного цирроза печени. Рос. журн. гастроэнтер., гепатол. 1993;2: 22—7.

2.Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоим мунные заболевания печени в практи ке клинициста. М.: М Вести, 2001.

442

Глава 32. Заболевания печени

3.Широкова Е.Н., Золотаревский В.Б. Первичный билиарный цирроз. В кн: Ивашкин В.Т., ред. Болезни печени и желчевыводящих путей. М.: М Вести, 2002; с. 190—201.

4.Heathcote E.J. Management of primary biliary cirrhosis. The American Associa tion for the Study of Liver Diseases prac tice guidelines. Hepatology 2000; 31:1005.

5.Kowley K.V. Ursodeoxycholic acid thera py in hepatobiliary disease. Am. J. Med. 2000; 108:481.

6.Prince M.I., et al. Primary biliary cirrho sis: new perspectives in diagnosis and treatment. Postgrad Med J 2000; 76:199.

7.Loof L., Adami H.O., Sparen P., et al. Cancer risk in primary biliary cirrhosis: a population based study from Sweden. Hepatology. 1994; 20: 101—4.

8.Jones E.A., Bergasa N.V. The pruritus of cholestasis: from bile acids to opiate ago nists. Hepatology. 1990; 11: 884—7.

9.Kaplan M.M. Primary biliary cirrhosis. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1570—80.

10.Poupon R.E., Poupon R., Balkau B. Ursodiol for the long term treatment of primary biliary cirrhosis: UDCA—PBC Study Group. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1342—7.

11.Lindor K.D., Jorgensen R.A., Dickson E.R. Ursodeoxycholic acid delays the onset of esophageal varices in primary biliary cir rhosis. Mayo Clin Proc. 1997; 72:1137—40.

12.Hendrickse M., Rigney E., Giaffer M.H., et al. Low dose methotrexate in primary bil iary cirrhosis: long term results of place bo controlled trial. Gastroenterology. 1999; 117: 400—7.

443

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Дефицит α1Bантитрипсина

Дефицит α10антитрипсина (α1АТ) —

врожденный метаболический дефект, вызывающий холестаз и цирроз печени

удетей.

α1АТ представляет собой гликопротеин,

который при электрофорезе перемещается с α глобулинами. Имеет относительно ко роткий период полураспада — 4—5 дней. α1АТ синтезируется в печени, моноцитах, альвеолярных макрофагах, почках и тон кой кишке. Обнаруживается в дуоденаль ном и бронхиальном секретах, цереброспи нальной жидкости, грудном молоке. Повы шение уровня α1АТ наблюдается при вос палении, опухолях, беременности, приеме препаратов, содержащих эстрогены.

Генетически обусловленный дефицит α1АТ, ассоциированный с ранним разви тием эмфиземы легких у взрослых, был открыт в 1963 г. T. Laurell и S. Eriksson. Спустя 6 лет в 1969 г. Y.L. Sharp и соавт. описали связь недостаточности α1АТ с развитием цирроза печени у детей.

α1АТ кодируется геном, расположен ным в длинном плече 14 й хромосомы. Де фицит α1АТ наследуется по аутосомно кодоминантному типу. Номенклатура фе нотипов α1АТ, как и других ингибиторов протеаз (Pi), основывается на электрофо ретической подвижности белка. Нор мальный белок обозначают буквой М, бы стро перемещающийся — F, медленно пе ремещающиеся — P и S, и самый медлен ный — Z. Варианты со сходными электро форетическими свойствами дополнитель но классифицируются по географическим зонам, в которых они выделены.

Эпидемиология

Существует не менее 75 различных ал лелей гена, кодирующего α1АТ. Это при

водит к появлению фенотипов с различ ной степенью активности α1АТ. Аллель М обусловливает 50% активности α1АТв сыворотки крови, а мутантные аллели Р

иS — 12,5 и 30% соответственно. Нормальный фенотип обозначается

PiMM. Цирроз печени развивается при фенотипе PiZZ. Связь формирования цирроза с фенотипами PiSZ и PiFZ оста ется неясной. Редко встречается “нуле вой” фенотип, который связан с развити ем эмфиземы легких и не связан с фор мированием заболевания печени.

Наиболее часто в популяции встречает ся нормальный фенотип PiMM — от 86 до 99% в зависимости от географической зо ны. Следующими по частоте выявляются аллели PiS и PiZ, составляющие 3 и 1% со ответственно. Фенотип PiZZ встречается с частотой 1: 3630, а фенотип PiSZ — 1: 830.

Этиология и патогенез

α1АТ ингибирует трипсин и другие про0 теазы: химотрипсин, панкреатическую эластазу, ренин, урокиназу, фактор Ха гемана и протеазы полиморфно ядерных лейкоцитов. Его недостаточность приво дит к повышению активности протеаз, в особенности эластазы нейтрофилов. Вы сокая активность последней вызывает "протеолитическую атаку" в легких и приводит к развитию эмфиземы.

Поражение печени связывают не с "протеолитической атакой", характер ной для поражения легких, а с накопле0 нием α1АТ в ткани печени. При мутант ном фенотипе α1АТ полимеризуется в эндоплазматической сети, что делает не возможным его секрецию и приводит к накоплению в гепатоците. Факторами, способствующими полимеризации и на

444

	Глава 32. Заболевания печени
коплению мутантного белка в ткани пе	решившимся холестазом рассматри
чени, служат повышение температуры и	ваются как неблагоприятные факторы,
угнетение деградацииα1АТ.	указывающие на формирование цир
Высокая частота обнаружения марке	роза печени в среднем в течение 6 лет.
ров гепатитов В и С у пациентов с дефи	Риск развития цирроза и смерти от за
цитом α1АТ дает основание предпола	болевания печени у пациентов с неона
гать дополнительную разрешающую	тальным холестазом составляет 60%;
роль вирусов гепатитов в формировании	2 у 20% пациентов наблюдается само
поражения печени.	стоятельное разрешение заболевания
	печени.

	Клинические признаки
	и симптомы		Диагноз и рекомендуемые
			клинические исследования
	Дефицит α1АТ приводит к поражению
				Специфический тест: определение
	нескольких органов и систем: заболева		2
	ниям печени у новорожденных, детей и			фенотипа дефицита α1АТ в сыворотке
	взрослых, ранней эмфиземе легких у			крови.
	взрослых, мембранозно пролифератив		2	Пренатальная диагностика: анализ ам
	ному гломерулонефриту, фиброзу под			ниотической жидкости (в норме актив
	желудочной железы.			ность α1АТ в ней составляет 10% от
	Поражение печени регистрируется			данного показателя в сыворотке крови).
	при фенотипах PiZZ и PiMZ.		2	Морфологическое исследование био0
	У 20% новорожденных с фенотипом			птатов печени: изменения в ткани пе
	PiZZ развивается неонатальный холес			чени зависят от стадии заболевания:
	таз, а желтуха является первым симпто			— у новорожденных отмечают нали
	мом недостаточности α1АТ:			чие гигантских клеток, холестаза,
	2 в клинической картине наблюдаются			умеренного стеатоза, портального
	умеренная гепато и спленомегалия;			фиброза, пролиферации желчных
	2 в анализах крови: гипербилирубине			протоков;
	мия (увеличение уровня прямого би			— на более поздних стадиях заболева
	лирубина в 4—20 раз); повышение ак			ния наблюдаются выраженный пор
	тивности маркеров холестаза: γ глута			тальный фиброз и цирроз печени;
	милтрансферазы (ГГТ) и щелочной			— характерными признаками дефицита
	фосфатазы (ЩФ); умеренное увеличе			α1АТ на ультраструктурном уровне
	ние активности трансаминаз — алани			являются агрегация эозинофилов и
	наминотрансферазы (АлАТ) и аспар			наличие PAS положительных резис
	татаминотрансферазы (АсАТ);			тентных к диастазе глобулярных
	2 в большинстве случаев холестаз у но			включений в эндоплазматической се
	ворожденных разрешается самостоя			ти перипортальных гепатоцитов.
	тельно к возрасту 3—4 мес. Реже забо
	левание прогрессирует с развитием
	печеночной недостаточности к возрас		Дифференциальный диагноз
	ту 6—8 мес;
			Дефицит α1АТ должен быть исключен во
	2 гепатомегалия и повышенная актив
	ность трансаминаз у пациентов с раз		всех случаях:

445

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ

2неонатального холестаза;

2независимо от возраста при хроничес ких заболеваниях печени неуточнен ной этиологии.

Общие принципы лечения

2 Специфическая терапия не разрабо тана.

2Отказ от курения снижает темп про

грессирования эмфиземы легких, обусловленной дефицитом α1АТ.

2Применяют донорский или генно ин женерный α1АТ.

2В качестве потенциально более эф фективного метода лечения заболева ния легких рассматривается генная терапия.

2Дефицит α1АТ является вторым по частоте после билиарной атрезии по казанием к трансплантации печени у

детей.

Прогноз

Риск развития хронического гепатита и цирроза у взрослых с фенотипом PiZZ увеличивается с возрастом и со ставляет 2% в возрасте 20—40 лет, 5% в возрасте 40—50 лет и 15% в возрасте старше 50 лет. Риск развития гепато

целлюлярной карциномы составляет 2—3% в год.

Пятилетняя выживаемость у детей по0 сле трансплантации печени составляет 83%. Для взрослых аналогичный показа тель несколько ниже (60%).

Литература

1.Надинская М.Ю. Дефицит α1 анти трипсина и другие врожденные заболе

вания печени, обусловленные нарушени ями метаболизма. В кн: Ивашкин В.Т., ред. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. М.: М Вести. 2002; с. 236—46.

2.Головюк Е.Л., Лукина Е.А., Ивашкин В.Т. и др. Случай длительного течения и по

здней клинической манифестации недо статочности α1 антитрипсина. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, коло

проктол. 2002; 5: 78—82.

3.Chisman F.R. α1 antitrypsin deficiency. In: Zakim D., Boyer T.D. Hepatology: A

Text book of Liver Disease. USA, Harcout brecee and Comp. 1996; p. 1565—73.

4.Sharp H.L. Wherefore art through liver disease associated with α1 antitrypsin deficiency? Hepatology. 1995; 22: 666.

5.Sveger T., Eriksson S. The liver in adoles cents with α1 antitrypsin deficiency. Hepatology. 1995; 22: 514.

446