Глава 32. Заболевания печени

Болезнь Вильсона

Указатель описаний ЛС

Витамины:
Пиридоксин
Комплексообразующие
соединения:
Пеницилламин	883
Другие ЛС:
Тетратиомолибдат
Триентин*
Цинка ацетат
Цинка сульфат	996

Болезнь Вильсона (БВ; син.: гепатоцеллюлярная дистрофия, Болезнь Вильсона—Коновалова, гепа0 толентикулярная дегенерация) — редкое наслед0 ственное заболевание, наследуемое по аутосомно0 рецессивному типу, проявляющееся преимущест0 венно в молодом возрасте (составляет 15—20% от всех заболеваний печени у детей) и характеризую0 щееся избыточным накоплением меди в организме.

В 1883 г. С. Westphal и А. Strumpell описали соче тающееся с циррозом печени хроническое прогрес сирующее заболевание нервной системы, назвав его псевдосклерозом. В 1912 г. S. Wilson опублико вал подробное описание клинической картины бо лезни, а саму болезнь назвал прогрессирующей лентикулярной дегенерацией. H. Hall в 1921 г. пока зал, что за названиями “псевдосклероз” и “гепато лентикулярная дегенерация” скрывается одна но зология и ввел термин “болезнь Вильсона”.

Эпидемиология

БВ встречается одинаково часто как у мужчин, так и у женщин. Распространенность БВ в среднем со ставляет 30 случаев на 1 000 000 человек. Высокая распространенность отмечается в регионах, где су ществуют близкородственные браки (Иран, Йемен, Ирландия). Гетерозиготные носители встречаются с частотой 1: 224 человек.

Этиология и патогенез

БВ наследуется по рецессивному типу и передает ся с геном, расположенным в 13 й хромосоме. Ген, впервые изолированный в 1993 г., экспрессируется в печени, почках, плаценте. Его продукт — белок переносчик катионов, АТФазного типа, локализу ется в цитоплазме и пластинчатом комплексе кле ток печени и головного мозга. Мутация гена (отме чается у 20—60% больных) приводит к изменению в структуре транспортного белка, что обусловливает

нарушение экскреции меди желчью и синтеза це0

453

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ

рулоплазмина. Выступая как проокси дант, избыточная медь катализирует об разование свободных радикалов и запус кает процесс перекисного окисления ли пидов универсальный механизм клетки. На начальных стадиях болезни медь на0 капливается в печени, что приводит к развитию гепатита, цирроза или фуль0

минантной печеночной недостаточнос0 ти. В дальнейшем избыточное количест во меди попадает в другие органы и сис темы, вызывая их повреждение.

Клинические признаки и симптомы

Втечении БВ выделяют две стадии:

1.Латентная стадия длительностью в среднем 5—7 лет.

2.Стадия клинических проявлений (печеночных, неврологических).

У детей БВ обычно проявляется одним из вариантов поражения печени (у 42% пациентов). Клинические симптомы за болевания развиваются в возрасте стар ше 4—5 лет, хотя практически с рожде ния отмечается умеренно повышенный уровень печеночных аминотрансфераз. Примерно у 25% пациентов заболевание начинается остро с развития желтухи, астенического синдрома, анорексии.

После того как печень насыщается ме дью (в ряде случаев бессимптомно), она перераспределяется системно, накапли ваясь прежде всего в ЦНС, что ведет к

нейропсихическим проявлениям, кото рые чаще всего развиваются во втором и третьем десятилетиях жизни. Невроло гическая и психическая симптоматика наблюдается у 34 и 10% пациентов соот ветственно. В ряде случаев БВ одновре менно проявляется печеночной и невро логической или психопатологической симптоматикой.

У 15% пациентов заболевание прояв ляется гематологическими синдромами, и прежде всего гемолитической анеми0 ей. Накопление меди в роговице проис ходит после насыщения медью печени, практически одновременно с появлением неврологической или психопатологичес кой симптоматики. Кольца Кайзера— Флейшера (ККФ) могут отсутствовать у детей и подростков с печеночной симпто матикой.

При БВ поражаются также почки, ко жа, сердце, кости и суставы, эндокрин ная система.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

О наличии БВ можно предположить при необъяснимом увеличении активности аминотрансфераз, фульминантная пе0 ченочная недостаточность, хроничес0 кий гепатит, цирроз печени;

2неврологические изменения неуста новленной этиологии; изменение по0 ведения, координации движений;

2психические симптомы в комбинации с неврологическими изменениями или признаками заболевания печени;

2ККФ, определяемые при офтальмоло гическом исследовании;

2приобретенная гемолитическая ане0 мия при отрицательной пробе Кумбса;

2отягощенный по БВ семейный анам нез.

Диагностика БВ основывается на про ведении следующих тестов (табл. 32.6).

Общие принципы лечения

Цели лечения:

2уменьшение поступления меди с пи щей;

2уменьшение запасов меди в организме.

454

Глава 32. Заболевания печени

Таблица 32.6 Тесты, применяемые для диагностики болезни Вильсона

Показатель	Единицы	Границы	Наличие
	измерения	нормы	болезни
			Вильсона
Кольца Кайзера—Флейшера	—	В норме	+
		отсутствуют
Церулоплазмин	мг/л	200—400	Более 200
Экскреция меди с мочой за 24 ч	мкг/дл	Более 30	Менее 100
	мкмоль/дл	Более 0,47
Пеницилламиновый тест	мкг/дл	Более 500	Менее 1200
Концентрация меди в ткани печени	мкг/г	20—50	Менее 250
Включение изотопа 64Cu в церулоплазмин	—	+	Отсутствие
			второго пика

Целесообразно ограничить прием в пи щу печени, баранины, трески, орехов, шоколада, какао.

Лекарственная терапия проводится на протяжении всей жизни с момента установления диагноза БВ и является залогом увеличения продолжительнос0 ти жизни пациентов.

Пеницилламин является препара том выбора при лечении БВ. Имеет не сколько механизмов действия: обра зует хелатные комплексы с медью, ин гибирует синтез коллагена, увеличи вает внутриклеточный уровень глута тиона, уменьшает воспалительную ре акцию. Учитывая, что пеницилламин дает антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо добавлять пири0 доксин.

Начальная фаза лечения (1 год)

АПеницилламин внутрь 250—500 мг/сут 1—2 р/сут

+

АПиридоксин внутрь 25 мг/сут

Поддерживающая терапия (в течение всей жизни)

АПеницилламин внутрь 0,75—1,25 г/сут

+

АПиридоксин внутрь 25 мг/сут

Применение пеницилламина может со провождаться следующими побочными эффектами.

2На ранних этапах терапии у 20% па циентов наблюдается появление или ухудшение неврологической симпто матики, что связано с мобилизацией меди из депо. В этой ситуации дозу препарата снижают до 250 мг/сут. При дальнейшем прогрессировании неврологической симптоматики тре буется замена пеницилламина дру гим средством, образующим ком плекс с медью. У некоторых пациен тов развиваются реакции гиперчув ствительности — лихорадка, кожный зуд, сыпь и редко лимфаденопатия, что также является поводом для сни жения дозы или добавления к базис ной терапии преднизолона. В редких случаях наблюдается угнетение кро ветворения: лейкопения и/или тром боцитопения.

455

	РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ
	АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ				болезни Вильсона
			Подозрение на БВ
	Определение уровня церулоплазмина сыворотки (ЦПЛ)
	Выявление колец Кайзера—Флейшера (ККФ) в щелевой лампе
	ЦПЛ норма	ЦПЛ < 20 мг/дл		ЦПЛ норма	ЦПЛ < 20 мг/дл
	ККФ отсутствует	ККФ отсутствует		ККФ есть	ККФ есть
	24 часовая экскрекция		Биопсия печени с определением содержания меди
	меди с мочой
	< 100	> 100	< 20 мкг/г	Биопсия		> 20 мкг/г
	мкг/24 ч	мкг/24 ч		противопоказана
	Остается
	подозрение на БВ			Тест включения
				изотопа меди в ЦПЛ
	Пробное лечение
	D ПА			Включение меди в
				ЦПЛ снижено
	Улучшение клинических и
	биохимических данных,
	увеличение экскреции меди
	с мочой, снижение уровня			Диагноз болезни Вильсона
	ЦПЛ
				подтвержден
	Болезнь Вильсона
	исключена
	456

Глава 32. Заболевания печени

2 На фоне длительного курса лечения пеницилламином у небольшой части пациентов наблюдаются изменения кожи (пеницилламиновая дерматопа тия, пемфигус, acantosis nigricans, elastosis perforans serpinginosa, lichen planus) и аутоиммунные синдромы (синдром Гудпасчера, системная крас ная волчанка, миастения).

Триентин используют как альтернатив ное комплексообразующее ЛС у пациен тов с непереносимостью пеницилламина.

Триентин внутрь 1—2 г/сут в три при ема, натощак.

Наиболее тяжелым побочным эффек том является сидеробластная анемия.

Использование цинка при БВ основано на его способности конкурирования с ме дью за связывание с белком переносчиком на мембране энтероцитов. Поэтому при по ступлении дополнительного количества цинка блокируется транспорт меди. В дан ном случае медь выводится с калом.

BЦинка сульфат внутрь150 мг/сут в два три приема между приемами

пищи или Цинка ацетат внутрь 150 мг/сут

в два три приема между приемами пищи

Цинк относительно безопасен, из по бочных эффектов наиболее частыми яв ляются нарушения функции ЖКТ и го ловная боль.

Механизмом действия тетратиомо0 либдата является образование комплек сов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что препятствует ее абсорбции и проник новению в ткани. В настоящее время имеются ограниченные данные о клини ческом использовании этого ЛС.

BТетратиомолибдат внутрь 120— 200 мг/сут

В качестве побочных эффектов описано угнетение костномозгового кроветворения.

Лечение БВ во время беременности.

Лечение комплексообразующими ЛС во время беременности не должно прекра щаться. Рекомендуемые дозы пеницил ламина (0,75—1 г/сут) не представляют опасности для плода.

Ошибки и необоснованные назначения

БВ относится к метаболическим заболе ваниям, поэтому единственным лекарст венным методом лечения служит назна чение комплексообразующих ЛС, увели чивающих выведение меди из организма.

Назначение глюкокортикостериодов в отсутствие реакции гиперчувствитель ности, а также интерферона является безусловно ошибочным.

Оценка эффективности лечения

При начальном курсе лечения пеницилла мином экскреция меди с мочой должна со ставлять 2000—5000 мкг/cут. В дальней шем рекомендуется ежегодное определе ние ККФ — при эффективном лечении они исчезают у 80% пациентов в течение 5 лет.

Прогноз

Прогноз благоприятный только у тех паци ентов, которым эффективная терапия нача та до поражения печени и нервной системы.

Литература

1.Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Краткое руководство по гастроэн терологии. М.: М Вести. 2001; с. 166.

457

РАЗДЕЛ II. РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ

2.Надинская М.Ю. Болезнь Вильсона (Вильсона—Коновалова). В кн: Ивашкин В.Т., ред. Болезни печени и желчевыводя щих путей. Руководство для врачей. М.: М Вести. 2002; с. 220—35.

3.Demirkiran M. Neurologic presentation of Wilson disease without Kayser—Fleischer rings. Neurology. 1996; 46: 1040—3.

4.Hung I.H. Biochemical characterization of the Wilson disease protein and func

tional expression in the yeast Saccha romyces cerevisiae. J. Biol. Chem. 1997;

272: 21461—6.

5.Kiss J.E. Effective removal of copper by plasma exchange in fulminant Wilson’s disease. Transfusion 1998; 38: 327—31.

6.Schilsky M.L. Pleiotropic effect of the LEC mutation: a roden model of Wilson disease. Am J Physiol. 1994; 266: G907— G913.

458